DNA 修复基因突变癌症的联合治疗

纳入标准：

1. 年满 18 岁的个人。
2. 在进行任何与研究相关的评估或程序之前，能够理解并自愿签署书面知情同意书；愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

3. 拓扑异构酶I抑制剂已显示疗效的实体瘤，包括胃肠道肿瘤（如结肠癌、胰腺癌、胃癌和胆管癌）、乳腺癌和卵巢癌（前列腺癌除外），具有以下一种或多种DNA修复缺陷：

   一种。 BRCA1、BRCA2、ATM 和/或 PALB2（基于来自任何临床实验室改进修正案 (CLIA) 批准的实验室的存档肿瘤组织或种系测试）。 该测试必须在研究注册之前进行。

4. 根据 RECIST 1.1 反应评估标准定义，存在至少一处具有可测量疾病的病灶
5. 没有治疗选择的晚期实体瘤恶性肿瘤
6. 自上次抗癌治疗以来必须至少经过 5 个半衰期或 3 周（以较短者为准）
7. 未公布半衰期的研究药物的清除期应为自上次治疗后 3 周，并且所有治疗相关毒性必须恢复至 2 级以下。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 <=1（Karnofsky > 60%；附录 1）。

9. 足够的器官功能：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 X 109/L（入组后 14 天内不允许使用生长因子）
   2. 血红蛋白 (Hgb) ≥10 g/dL（入组后 7 天内不允许输血）
   3. 血小板 (plt) >= 100 x 109/L
   4. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <=2.5 x 正常上限 (ULN)，或 AST 和 ALT <5 x ULN（对于已知肝转移或已知原发性肝肿瘤的患者）
   5. 血清总胆红素 <= 1.5 x ULN
   6. 肌酐 <1.5 x ULN，或 Cockcroft-Gault 估计的肾小球滤过率 (GFR) >= 50ml/min (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. 就先前治疗的毒性而言，必须已恢复到低于 2 级（CTCAE v5.0）（不包括 ≤ 2 级的神经病变、脱发、指甲变化/指甲脱落或其他慢性轻微 2 级 AE）。
11. 必须能够服用口服药物。

12. 根据其作用机制和临床前研究结果，孕妇服用伊立替康可能会对胎儿造成伤害。 此外，尼拉帕尼对发育中胎儿的影响尚不清楚。 所以：

    一种。建议有生育能力的女性及其男性伴侣在尼拉帕利和/或伊立替康治疗期间以及女性最后一次给药后 180 天和男性最后一次给药后 90 天内采用高效避孕方法。 除非满足以下条件之一，否则女性被认为具有生育潜力： i. 被认为是永久不育的。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

    二. 绝经后，定义为 12 个月没有月经，没有其他医疗原因。 持续处于绝经后范围（30 毫国际单位/毫升 (mIU/mL) 或更高）的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性处于绝经后状态；然而，在没有 12 个月闭经的情况下，单次 FSH 测量不足以确认绝经后状态。

    b. 具有生殖潜能的男性参与者如果同意以下从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后至少 90 天（一个精子生成周期），则他有资格参加： i.避免捐献精子 ii. 必须同意使用男用安全套（并且还应该被告知女性伴侣使用高效避孕方法的好处，因为安全套可能会破裂或泄漏） c. 高效避孕被认为是一种每年失败率 < 1% 的方法。 服用尼拉帕尼期间高效避孕的建议包括： i.持续使用可注射或可植入黄体酮 ii。 宫内节育器或宫内节育系统的放置 iii. 双侧输卵管闭塞 iv. 完全（相对于周期性）禁欲诉男性绝育，输精管切除术后射精中没有精子的适当文件

13. 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者有资格参加本试验。
14. 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
15. 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的个人必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。

排除标准：

1. 任何重大的医疗状况、实验室异常，如果他/她根据临床医生的判断参加研究，并且在下面没有另外说明，这会使受试者处于不可接受的风险中。
2. 先前对 PARP 抑制剂或伊立替康或其赋形剂有过敏反应。 允许事先使用 PARP 抑制剂或伊立替康（或拓扑异构酶 1 抑制剂）。
3. 已知对伊立替康有毒性（例如 3 级或 4 级中性粒细胞减少症）或疑似敏感的个体。
4. 具有纯合子或复合杂合子 UGT1A1 多态性（例如，等位基因 *28/*28、*6/*6 或 *6/*28）的个体预计与伊立替康相关毒性风险增加有关
5. 在研究前首次治疗的 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内同时接受任何其他研究药物和研究药物的个体。
6. 脑转移不稳定的参与者被排除在外。 有脑转移病史（>1cm）的患者如果接受过治疗并且在影像学上稳定至少一个月，则可以入组。 患者目前可能不会因脑转移接受类固醇治疗。 小的、无症状的脑转移瘤 (<1cm) 的患者可以入组。
7. 患有第二原发性恶性肿瘤的个体
8. 有后部可逆性脑病综合征 (PRES) 病史的个体
9. 收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg 且未得到充分治疗或控制的个体
10. 研究者认为可能会影响口服研究药物吸收的吸收不良综合征或无法控制的恶心、呕吐或腹泻病史。
11. 已知或怀疑诊断为骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML)。
12. 已知的吉尔伯特病
13. 在接受研究治疗期间和/或在最后一剂研究治疗后最多 180 天内怀孕和/或哺乳，或预期怀孕的个体。
14. 无法遵守研究程序或不愿使用充分高效的避孕措施