Terapia di combinazione nei tumori con mutazioni nei geni di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di età pari o superiore a 18 anni.
2. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare volontariamente un documento di consenso informato scritto prima che vengano condotte valutazioni o procedure relative allo studio; e disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

3. Tumori solidi in cui gli inibitori della topoisomerasi I hanno mostrato efficacia, inclusi i tumori gastrointestinali (ad es. cancro del colon, del pancreas, gastrico e colangiocarcinoma), carcinoma mammario e carcinoma ovarico (è escluso il carcinoma della prostata), con uno o più dei seguenti difetti di riparazione del DNA:

   un. BRCA1, BRCA2, ATM e/o PALB2 (basato su tessuto tumorale archiviato o test della linea germinale da qualsiasi laboratorio approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Questo test deve avvenire prima dell'iscrizione allo studio.

4. Presenza di almeno una lesione con malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1 per la valutazione della risposta
5. Malignità del tumore solido avanzato senza opzioni curative
6. Devono essere trascorse almeno 5 emivite o 3 settimane (a seconda di quale dei due è più breve) dall'ultima terapia antitumorale
7. Il periodo di sospensione per gli agenti sperimentali senza emivita pubblicata dovrebbe essere di 3 settimane dall'ultima terapia e tutte le tossicità correlate al trattamento devono essere tornate a un grado inferiore a 2.
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1 (Karnofsky > 60%; Appendice 1).

9. Adeguata funzione degli organi:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 109/L (nessun fattore di crescita consentito entro 14 giorni dall'arruolamento)
   2. Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dL (nessuna trasfusione consentita entro 7 giorni dall'arruolamento)
   3. Piastrine (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 x limite superiore normale (ULN) o AST e ALT <5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche note o tumori epatici primitivi noti
   5. Bilirubina totale sierica <= 1,5 x ULN
   6. Creatinina <1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) >= 50 ml/min secondo Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Deve essere guarito a un grado inferiore a 2 (CTCAE v5.0) in termini di tossicità da trattamenti precedenti (esclusa la neuropatia che può essere di grado ≤ 2, alopecia, alterazioni delle unghie/perdita delle unghie o altri eventi avversi cronici minori di grado 2).
11. Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.

12. Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati preclinici, l'irinotecan può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Inoltre, gli effetti di niraparib sul feto in via di sviluppo non sono noti. Dunque:

    un. Si consiglia alle donne in età fertile e ai loro partner maschi di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con niraparib e/o irinotecan e per 180 giorni dopo l'ultima dose per le femmine e 90 giorni dopo l'ultima dose per i maschi. Una donna è considerata in età fertile a meno che non si verifichi una delle seguenti condizioni: i. È considerato permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale.

    ii. È in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente nell'intervallo postmenopausale (30 milliunità internazionali per millilitro (mIU/mL) o superiore) può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva; tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per confermare uno stato postmenopausale.

    b. Un partecipante di sesso maschile con potenziale riproduttivo è idoneo a partecipare se accetta quanto segue a partire dalla prima dose del trattamento in studio per almeno 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio: i. astenersi dal donare sperma ii. Deve acconsentire all'uso di un preservativo maschile (e deve anche essere informato del vantaggio per una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto il preservativo potrebbe rompersi o perdere liquido) c. La contraccezione altamente efficace è considerata un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno. Le raccomandazioni per una contraccezione altamente efficace durante l'assunzione di niraparib includono: i. Uso continuativo di progesterone iniettabile o impiantabile ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino iii. Occlusione tubarica bilaterale iv. Astinenza completa (al contrario di quella periodica) v. Sterilizzazione maschile, con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato

13. Gli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
14. Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
15. Gli individui con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per le persone con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio a discrezione del medico e non altrimenti indicato di seguito.
2. Precedente reazione allergica all'inibitore di PARP o all'irinotecan o ai loro eccipienti. È consentito l'uso precedente di inibitori di PARP o irinotecan (o inibitori della topoisomerasi 1).
3. Individui con nota tossicità per irinotecan (ad esempio, neutropenia di grado 3 o 4) o sospetta sensibilità.
4. Individui con polimorfismi UGT1A1 omozigoti o eterozigoti composti (ad es., alleli *28/*28, *6/*6 o *6/*28) che si prevede siano associati a un aumentato rischio di tossicità correlata all'irinotecan
5. - Individui che ricevono altri agenti sperimentali in concomitanza con i farmaci in studio entro 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, della prima dose di terapia precedente lo studio.
6. Sono esclusi i partecipanti con metastasi cerebrali instabili. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali (> 1 cm) possono arruolarsi se sono stati trattati e sono rimasti stabili per un minimo di un mese all'imaging. I pazienti potrebbero non ricevere attualmente steroidi per le loro metastasi cerebrali. Possono arruolarsi pazienti con piccole metastasi cerebrali asintomatiche (<1 cm).
7. Individui con una seconda neoplasia primaria
8. Individui con una precedente storia di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
9. Individui con pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg che non è stata adeguatamente trattata o controllata
10. Storia di una sindrome da malassorbimento o nausea, vomito o diarrea incontrollata che possono interferire con l'assorbimento del farmaco orale in studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
11. Diagnosi nota o sospetta di sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
12. Malattia di Gilbert conosciuta
13. Soggetti in gravidanza e/o in allattamento o in attesa di concepire bambini durante il trattamento in studio e/o fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Incapacità di rispettare le procedure dello studio o riluttanza a utilizzare un'adeguata contraccezione altamente efficace