INRECSURE:n ja LISA:n vertailu keskosilla, joilla on RDS (INRECLISA)

TAUSTA: RDS on keskosten hengitysvajauksen pääasiallinen syy ja yksi perinataalisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden tärkeimmistä syistä. Pinta-aktiivinen aine on vakiintunut hoito neonatologiassa, mutta sen optimaalinen annostelutapa on edelleen ratkaisematta, etenkin kun keskitytään MV:n välttämiseen ennen 28 raskausviikkoa syntyneillä keskosilla (ts. äärimmäisen matalan raskausiän vastasyntyneet - ELGAN). MV:n kesto on keskeinen tekijä bronkopulmonaarisen dysplasian (BPD) vakavuuden kannalta. Vaikka INtubate, Surfact-tant, Extubate (IN-SUR-E) -menetelmä on houkutteleva ja hyödyllinen kliinisessä käytännössä, sitä ei voida yleisesti soveltaa kaikkiin ennenaikaisiin vastasyntyneisiin johtuen pinta-aktiivisen aineen epähomogeenisesta jakautumisesta ja keuhkojen rekrytoitumisesta intuboinnin aikana. keskosten epäonnistumisaste vaihtelee 19 prosentista 69 prosenttiin. Äskettäinen satunnaistettu kliininen tutkimus osoitti, että rekrytointitoimenpiteen soveltaminen juuri ennen pinta-aktiivisen aineen antoa, jota seurasi nopea ekstubaatio (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), vähensi MV:n tarvetta hoitojakson aikana. ensimmäiset 72 tuntia elämää verrattuna ELGANin IN-SUR-E-tekniikkaan ilman, että vastasyntyneiden haittavaikutusten riski kasvaa. Äskettäin kehitettiin vähemmän invasiivinen pinta-aktiivisen aineen antomenetelmä (LISA), jossa surfaktantti johdettiin spontaanisti hengittävien pikkulasten henkitorveen käyttämällä pientä katetria endo-henkitorven putken sijaan. LISA-tekniikka yhdistää mahdollisesti varhaisen surfaktanttihoidon CPAP-edut välttäen MV:tä. Viimeisimmät verkko-me-ta-analyysit pinta-aktiivisten aineiden antomenetelmien vertailevasta tehokkuudesta havaitsivat, että keskosilla LISA-tekniikka liittyi pienempään kuolleisuuden todennäköisyyteen, MV- ja BPD-tarpeeseen verrattuna IN-SUR-E:hen, mutta nämä havainnot ei sisällä vertailua IN-REC-SUR-E-menetelmään. Vielä tärkeämpää on, että ELGANin tiedot eivät ole yhtä tarkkoja kuin korkeamman raskauden ikäryhmien osalta. Samat meta-analyysin tekijät ovat yhtä mieltä siitä, että ELGANin tiedot eivät ole yhtä tarkkoja kuin korkeamman raskauden ikäryhmän ja että keuhkojen rekrytointi ennen surfaktanttien antamista (IN-REC-SUR-E) on lupaava uusi vaihtoehto. Siksi tutkijat suunnittelivat tämän tutkimuksen vertaamaan IN-REC-SUR-E-tekniikkaa LISA:han arvioidakseen näiden tekniikoiden vertailevaa tehokkuutta ELGAN-yhdisteiden eloonjäämisen lisäämisessä ilman BPD:tä.

MENETELMÄT: Tämän tutkimuksen ensisijainen hypoteesi on, että IN-REC-SUR-E HFOV-rekrytointiliikkeen avulla lisää eloonjäämistä ilman BPD:tä 36 viikon raskausiässä spontaanisti hengittävässä ELGAN:ssa ja epäonnistuneessa nCPAP- tai nenän ajoittaisessa positiivisessa paineventilaatiossa (NIPPV) ensimmäiset 24 tuntia verrattuna LISA-hoitoon.

Tutkimuksen suunnittelu: tämä tutkimus on sokkoutettu monikeskusinen satunnaistettu koe IN-REC-SUR-E vs. LISA ELGAN:issa.

Satunnaistaminen ja peittäminen: pikkulapset jaetaan toiseen kahdesta hoitoryhmästä (1:1) rajoitetun satunnaistusmenettelyn mukaisesti. Kerrostumistekijöitä ovat keski- ja raskausikä (24+0-25+6 viikkoa tai 26+0-27+6 viikkoa). Jakotaulukkoa ei julkisteta salauksen varmistamiseksi, ja satunnaistaminen suoritetaan Research Electron-ic Data Capture (RedCap) -verkkosovelluksen kautta. Interventiotoimeksianto paljastetaan kaikille kokeeseen osallistuneille: vanhemmat, tutkimushenkilöstö ja lääkintäryhmä ovat tietoisia tutkimusryhmien tehtävistä vasta satunnaistamisen jälkeen.

Hoito synnytyssalissa: Vastasyntyneet stabiloidaan syntymän jälkeen positiivisella paineella käyttämällä vastasyntyneen maskia ja T-kappalejärjestelmää (esim. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher ja Paykel, Auckland, Uusi-Seelanti). Kaikille vastasyntyneille aloitetaan vähintään 6 cm H2O nCPAP maskin tai nenäpiikkien avulla. Vastasyntyneet, jotka eivät hengitä tai ovat jatkuvasti bradykardiassa ensimmäisten 60 sekunnin aikana syntymän jälkeen, saavat positiivisen paineen ventilaation, jonka FiO2 on alussa 0,30. Vauvat, jotka siirtyvät onnistuneesti spontaaniin hengitykseen, siirretään NICU-hoitoon nCPAP:lla (6-7 cm H2O) tai NIPPV:llä. Päätös intuboida ja aloittaa MV synnytyssalissa on American Heart Associationin ohjeiden mukainen. Napanuoran kiinnitysmenetelmä ja ajoitus ovat kunkin paikan tavanomaisen käytännön mukaisia.

Pinta-aktiivinen hoito Nenän CPAP tai NIPPV NICU:ssa suoritetaan nenäpiikkojen tai nenänaamion avulla, paineella 7-8 cm H2O tai asettamalla sisäänhengityksen huippupaine 12-15 cmH2O, positiivinen uloshengityspaine 7-8 cmH2O ja nopeus 30-40 hengitystä/min, vastaavasti. Vauvat saavat pinta-aktiivista ainetta IN-REC-SUR-E:llä tai LISA:lla, jos he tarvitsevat FiO2:n ≥ 0,30 pitämään SpO2:n välillä 90–94 % vähintään 30 minuutin ajan. Imeväisille annetaan myös pinta-aktiivista ainetta, jos heidän kliininen tilansa heikkenee nopeasti tai jos heille kehittyy respiratorinen asidoosi, joka määritellään pCO2-arvoksi yli 65 mmHg (8,5 kPa) ja pH-arvoksi alle 7,20 tai keuhkojen ultraäänipisteiksi >8. Latausannos suonensisäistä kofeiinisitraattia (20 mg/kg) annetaan synnytyssalissa tai välittömästi NICU:lle saapumisen jälkeen (2 tunnin sisällä elämästä) tai joka tapauksessa ennen pinta-aktiivisen aineen antamista, minkä jälkeen päivittäinen aamulla 5-10 mg/kg tarpeen mukaan.

Kaikki molempien ryhmien vastasyntyneet saavat toimenpiteitä edeltäviä lääkkeitä, joissa käytetään suonensisäistä atropiinia (10 µg/kg) yhdessä minuutissa ja sen jälkeen suonensisäistä fentanyyliä: 0,5 µg/kg pumppuinfuusiona vähintään 5 minuutissa (mahdollisesti toistettava annos, jos tyydyttävää analgosedaatiota ei saavuteta) tai sen jälkeen suonensisäinen ketamiini: 0,5 mg/kg vähintään yhdessä minuutissa (mahdollisesti toistettava annos, jos tyydyttävää analgosedaatiota ei saavuteta). Esilääkitysmenetelmä dokumentoidaan jokaisessa osallistuvassa keskuksessa.

IN-REC-SUR-E-ryhmän lapset saavat intuboinnin jälkeen HFOV:n alkaen MAP 8 cmH2O; taajuus 15 Hz, tilavuustakuu (1,5-1,7 ml/kg). I:E on 1:1. Hapetusohjattu keuhkojen rekrytointimenettely suoritetaan käyttämällä vaiheittaisia ​​lisäyksiä ja sitten vähennyksiä MAP:ssa. AloitusMAP-arvoa nostetaan asteittain niin kauan kuin SpO2 parantaa alentamalla FiO2:ta pitäen SpO2:n tavoitealueella (90-94 %), kunnes hapetus ei enää parane tai FiO2 on yhtä suuri tai pienempi kuin 0,25 (avaa MAP). Seuraavaksi MAP-arvoa pienennetään asteittain, kunnes SpO2-arvo heikkenee (MAP:n sulkeminen). Toisen rekrytointiliikkeen jälkeen avautumispaineessa, optimaalinen MAP asetetaan 2 cmH2O sulkeutuvan MAP:n yläpuolelle. Sitten annostellaan 200 mg/kg poraktantti alfaa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) suljetun antojärjestelmän kautta. Vauvat, joilla on riittävä hengitysvaikeus, ekstuboidaan 30 minuutin kuluessa pinta-aktiivisen aineen antamisen jälkeen nCPAP:n (7-9 cm H2O) tai NIPPV:n aloittamisesta.

LISA-ryhmän imeväiset saavat 200 mg/kg poraktantti alfaa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) nCPAP:n aikana 7-8 cmH2O. Pinta-aktiivista ainetta annetaan 0,5–3 minuutin aikana käyttämällä SurfCath™-instillaatiokatetria (VYGON S.A. – Ecouen, Ranska) tai 4–6 F:n päätereikäkatetria. Vauvan suu suljetaan. Apnea- tai bradykardiatapauksissa ylipainehengitys suoritetaan toipumiseen saakka. Pinta-aktiivisen aineen annon jälkeen jatketaan CPAP:n (7-9 cm H2O) tai NIPPV:n käyttöä.

Transkutaaninen PaCO2 kirjataan pinta-aktiivisen aineen annon aikana molemmissa toimenpiteissä (IN-REC-SUR-E ja LISA), jos mahdollista.

Päivystävän neonatologin tekee päivystävä neonatologi, joka päättää nCPAP-vauvoille, aloitetaanko kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine vai NIPPV, jotta estetään uudelleenintuboinnin tarve molempien ryhmien imeväisille. Kummankin ryhmän pikkulapset, jotka täyttävät CPAP/NIPPV epäonnistumiskriteerit uudelleen seuraavan 24 tunnin aikana, saavat toisen annoksen pinta-aktiivista ainetta (100 mg/kg alfa-alfaa) satunnaistetun ryhmän (IN-REC-SUR-E tai LISA).

MV:n indikaatiot IN-REC-SUR-E:n tai LISA:n jälkeen ovat: Huono hapetus FiO2:lla yli 0,40 SpO2:n pitämiseksi välillä 90 % - 94 % CPAP:stä (7-9 cm H2O) tai NIPPV:stä huolimatta; hengitys; apnea optimaalisesta noninvasiivisesta hengitystuesta huolimatta.

Ensisijainen tulos on yhdistelmätulos kuolemasta tai BPD:stä 36 viikon iässä kuukautisten jälkeen.

TIETOJEN KERUU JA HALLINTA. Tutkimusta varten luodaan räätälöity eCRF (sähköinen tapausraporttilomake). Pseudo-anonimoituja tutkimustietoja kerätään ja hallitaan REDCap-sähköisten tiedonkeruutyökalujen avulla, joita isännöi Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Kaikki kerätyt tiedot saadaan kliinisistä tietueista. Kaikki yllä olevat tiedot on lueteltu osioissa "Ensisijainen tulosmittaus", "Toissijainen tulosmittaus" ja "Muut kerätyt tiedot". Haittatapahtumat, laitteen puutteet ja vaaratilanteet kirjataan ja niistä ilmoitetaan valmistajalle ja kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle sovellettavan lain mukaisesti.

Tilastollinen analyysi Tutkijat olettivat, että IN-REC-SUR-E-tekniikka pinta-aktiivisen aineen antamisessa saattaa lisätä eloonjäämistä ilman BPD:tä 36 viikon iässä kuukautisten jälkeen erittäin keskosilla LISA-lähestymistapaan verrattuna 65 %:sta 80 %:iin. Tutkijat perustivat 15 % eroarvion Saksan vastasyntyneiden verkoston (GNN) tiedoista LISA-lähestymistapaan, äskettäin julkaistuihin OPTIMIST-tutkimuksen tuloksiin sekä joidenkin italialaisten IN-REC-SUR-E-tekniikan päivitettyihin tietoihin. Keskukset, jotka jatkoivat tämän strategian käyttöä senkin jälkeen, kun INRECSURE-tutkimus oli päättynyt. Tutkijat laskivat, että 181 vastasyntynyttä on rekisteröitävä kuhunkin ryhmään, jotta tämä ero voidaan havaita tilastollisesti merkitsevänä 90 % teholla 0,05 tasolla. 381 potilasta jaetaan satunnaisesti, jotta voidaan ottaa huomioon riski, että 5 % potilaista, joiden ei arvioitu täyttävän mukaanottokriteerejä, satunnaistamisen jälkeen otetaan mukaan. Kaksoset satunnaistetaan erikseen. Analyysit tehdään CONSORT-ohjeiden ehdottamien hoitotarkoituksen ja protokollakohtaisten periaatteiden mukaisesti, ja ensisijainen tulos arvioidaan kohderyhmässä. Hoitoaikomuspopulaatio sisältää kaikki osallistujat, jotka on määrätty tutkimusinterventioon, ja protokollakohtaiseen populaatioon kuuluvat kaikki osallistujat, jotka saavat ja suorittavat tutkimusintervention ja jotka täyttivät tutkimuskriteerit. Ensisijaisen tuloksen osalta käytetään log-binomiaalista regressiomallia, joka korjaa raskausiän ja opiskelukeskuksen kerrostuskertoimia, arvioimaan mukautettua suhteellista riskiä (RR). Lisäksi lasketaan absoluuttinen riskinvähennys ja hoidettava määrä. Tilastolliset analyysit tehdään Stata-ohjelmistolla, versio 16. Riippumaton tilastotieteilijä, joka on naamioitu hoitojakoon, tekee välianalyysin turvallisuuden varmistamiseksi ennalta määriteltyjen lopetussääntöjen arvioimiseksi 30 %:lla rekrytointia. Ennalta määritellyt kliiniset ja turvallisuustulokset ovat: sairaalakuolleisuus, astetta 2 pahempi suonensisäinen verenvuoto ja ilmarinta. Tieto- ja turvallisuusseurantalautakunta pääsee peittämättömästi kaikkiin tietoihin ja keskustelee välianalyysin tuloksista ohjauskomitean kanssa yhteisessä kokouksessa. Ohjauslautakunta päättää oikeudenkäynnin jatkamisesta ja raportoi eettiselle keskustoimikunnalle.

Opintojen kesto: 3 vuotta LAADUNVALVONTA JA LAADUNVARMISTUSMENETTELYT Protokollan noudattaminen Noudattaminen määritellään protokollan täydelliseksi noudattamiseksi. Protokollan noudattaminen varmistetaan useilla menettelyillä, kuten: Paikallisten päätutkijoiden on osallistuttava valmisteleviin kokouksiin, joissa tiedotetaan tutkimusprotokollasta, tiedonkeruusta, "IN-REC-SUR-E" ja "LISA" "menettelyistä keskustellaan tarkasti. Kaikki keskukset saavat yksityiskohtaista kirjallista ohjeistusta verkkopohjaisesta tiedon tallentamisesta, ja mahdollisten ongelmien ratkaisemiseksi on mahdollista ottaa yhteyttä Kliinisten tutkimusten koordinointikeskukseen. Lisäksi on varmistettu, että "IN-REC-SUR-E"- ja "LISA"-menettelyjä noudatetaan samalla tavalla kaikissa osallistuvissa keskuksissa.