Comparação de INRECSURE e LISA em recém-nascidos prematuros com SDR (INRECLISA)

FUNDAMENTO: A SDR representa a principal causa de insuficiência respiratória em prematuros e uma das principais causas de morbimortalidade perinatal. O surfactante é uma terapia bem estabelecida em neonatologia, mas seu método ideal de administração permanece sem solução, especialmente com o foco em evitar VM em prematuros nascidos antes de 28 semanas de idade gestacional (i.e. recém-nascidos de idade gestacional extremamente baixa - ELGAN). A duração da VM é um fator determinante da gravidade da displasia broncopulmonar (DBP). Embora atraente e benéfico na prática clínica, o método INtubate, SURfactant, Extubate (IN-SUR-E) não pode ser aplicado universalmente a todos os recém-nascidos pré-termo devido à distribuição não homogênea do surfactante e desrecrutamento pulmonar durante a intubação, resultando na taxa de falha em prematuros variando de 19% a 69%. Um ensaio clínico randomizado recente mostrou que a aplicação de uma manobra de recrutamento imediatamente antes da administração do surfactante, seguida de extubação rápida (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), diminuiu a necessidade de VM durante a primeiras 72 h de vida em comparação com a técnica IN-SUR-E em ELGAN, sem aumentar o risco de resultados neonatais adversos. Recentemente, um método menos invasivo de administração de surfactante (LISA) foi desenvolvido com surfactante introduzido na traquéia de bebês respirando espontaneamente usando um pequeno cateter em vez de um tubo endotraqueal. A técnica LISA combina potencialmente os benefícios do tratamento precoce com surfactante CPAP evitando VM. As últimas meta-análises de rede sobre a eficácia comparativa de métodos para administração de surfactante descobriram que, entre bebês prematuros, a técnica LISA foi associada a menor probabilidade de mortalidade, necessidade de VM e DBP em comparação com IN-SUR-E, mas esses achados não não inclui comparação com o método IN-REC-SUR-E. Mais importante, os dados para ELGAN não são tão robustos quanto para os grupos de idade gestacional mais alta. Os mesmos autores da meta-análise concordam que os dados para ELGAN não são tão robustos quanto para o grupo de idade gestacional mais alta e que o recrutamento pulmonar antes da administração do surfactante (IN-REC-SUR-E) representa uma nova alternativa promissora. Os investigadores, portanto, projetaram este estudo para comparar a técnica IN-REC-SUR-E com LISA para avaliar a eficácia comparativa dessas técnicas em aumentar a sobrevida sem BPD de ELGANs.

MÉTODOS: A principal hipótese deste estudo é que o IN-REC-SUR-E por meio de uma manobra de recrutamento HFOV aumenta a sobrevida sem DBP na idade gestacional de 36 semanas em ELGAN com respiração espontânea e falha nCPAP ou ventilação por pressão positiva intermitente nasal (NIPPV) durante o primeiras 24 horas de vida em comparação com o tratamento LISA.

Desenho do estudo: este estudo é um estudo randomizado multicêntrico não cego de IN-REC-SUR-E vs. LISA em ELGANs.

Randomização e mascaramento: os bebês serão alocados em um dos dois grupos de tratamento (1:1) de acordo com um procedimento de randomização restrito. Fatores de estratificação incluirão centro e idade gestacional (24+0 a 25+6 semanas ou 26+0 a 27+6 semanas). A tabela de alocação não será divulgada para garantir a ocultação e a randomização será fornecida por meio do aplicativo da web Research Electronic Data Capture (RedCap). A designação para intervenção será desmascarada para todos os participantes do estudo: os pais, a equipe de pesquisa e a equipe médica só estarão cientes da designação do grupo de estudo após os procedimentos de randomização.

Manejo na Sala de Parto: Os recém-nascidos serão estabilizados após o nascimento com pressão positiva usando uma máscara neonatal e um sistema de peça em T (ou seja, Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher e Paykel, Auckland, Nova Zelândia). Todos os recém-nascidos serão iniciados em nCPAP de pelo menos 6 cm H2O via máscara ou prongas nasais. Recém-nascidos que não respiram ou que apresentam bradicardia persistente nos primeiros 60 segundos após o nascimento receberão ventilação com pressão positiva com FiO2 inicial de 0,30. Os bebês que passarão com sucesso pela respiração espontânea serão transferidos para a UTIN em nCPAP (6-7 cm H2O) ou NIPPV. A decisão de intubar e iniciar a VM na sala de parto estará de acordo com as Diretrizes da American Heart Association. O método e o momento do clampeamento do cordão umbilical serão de acordo com a prática padrão em cada local.

Tratamento com surfactante O CPAP nasal ou NIPPV na UTIN será realizado por meio de prongas nasais ou máscara nasal, com pressão de 7-8 cm H2O ou com configuração de pico de pressão inspiratória de 12-15 cmH2O, pressão expiratória final positiva de 7-8 cmH2O e frequência de 30-40 respirações/min, respectivamente. Bebês receberão surfactante com IN-REC-SUR-E ou LISA se precisarem de FiO2 ≥ 0,30 manter SpO2 entre 90% a 94% por pelo menos 30 min. Bebês também receberão surfactante se seu estado clínico se deteriorar rapidamente ou desenvolverem acidose respiratória definida como pCO2 maior que 65 mmHg (8,5 kPa) e pH menor que 7,20, ou com escore ultrassonográfico pulmonar >8. Uma dose de ataque intravenoso de citrato de cafeína (20 mg/kg) será administrada na sala de parto ou imediatamente após a admissão na UTIN (dentro de 2 horas de vida) ou em qualquer caso antes da administração do surfactante, seguida de uma alimentação matinal diária. dose travessia de 5-10 mg/kg conforme necessário.

Todos os recém-nascidos de ambos os grupos receberão medicamentos pré-procedimento usando atropina intravenosa (10 µg/kg) em um minuto, seguido de fentanil intravenoso: 0,5 µg/kg por infusão de bomba em não menos que 5 minutos (dose possivelmente repetível se analgosedação satisfatória não for obtida) ou seguido de cetamina intravenosa: 0,5 mg/kg em não menos que um minuto (dose possivelmente repetível se analgosedação satisfatória não for obtida). O método de pré-medicação será documentado em cada centro participante.

Os lactentes do grupo IN-REC-SUR-E, após a intubação, receberão VOAF a partir de MAP 8 cmH2O; frequência 15 Hz, com garantia de volume (1,5-1,7 mL/kg). O I:E será 1:1. Um procedimento de recrutamento pulmonar guiado por oxigenação será realizado usando incrementos passo a passo e depois decréscimos no MAP. O PAM inicial será aumentado gradativamente à medida que o SpO2 melhorar reduzindo o FiO2 mantendo o SpO2 dentro da faixa alvo (90-94%) até que a oxigenação não melhore ou o FiO2 seja igual ou inferior a 0,25 (MAPA de abertura). A seguir, a PAM será reduzida gradativamente até que a SpO2 se deteriore (fechando a PAM). Após uma segunda manobra de recrutamento na pressão de abertura, a PAM ótima será ajustada 2 cmH2O acima da PAM de fechamento. Em seguida, serão administrados 200 mg/kg de alfaporactante (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Itália) através de um sistema de administração fechado. Bebês com impulso respiratório suficiente serão extubados dentro de 30 minutos após a administração do surfactante iniciar nCPAP (7-9 cm H2O) ou NIPPV.

Os bebês do Grupo LISA alocados receberão 200 mg/kg de poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Itália) durante nCPAP de 7-8 cmH2O. O surfactante será administrado durante 0,5-3 min usando o cateter de instilação traqueal SurfCath™ (VYGON S.A. - Ecouen, França) ou um cateter end-hole 4-6 F. A boca da criança estará fechada. Nos casos de apnéia ou bradicardia, será realizada ventilação com pressão positiva até a recuperação. Após a administração do surfactante, o CPAP (7-9 cm H2O) ou NIPPV será continuado.

A PaCO2 transcutânea será registrada durante a administração do surfactante em ambos os procedimentos (IN-REC-SUR-E e LISA), se disponível.

Em lactentes nCPAP, a decisão de iniciar pressão positiva nas vias aéreas em dois níveis ou NIPPV para evitar a necessidade de reintubação em lactentes de ambos os grupos caberá ao neonatologista de plantão e será considerada na análise final. Os bebês de ambos os grupos que atenderem aos critérios de falha do CPAP/NIPPV novamente nas 24 horas seguintes receberão uma segunda dose de surfactante (100 mg/kg de poractant alfa) de acordo com o grupo randomizado (IN-REC-SUR-E ou LISA).

As indicações para VM após IN-REC-SUR-E ou LISA serão: Má oxigenação com FiO2 maior que 0,40 para manter uma SpO2 entre 90% a 94% apesar de CPAP (7-9 cm H2O) ou NIPPV; respiratório; apnéia, apesar do suporte respiratório não invasivo ideal.

O resultado primário é um resultado composto de morte ou DBP em 36 semanas de idade pós-menstrual.

COLETA E GERENCIAMENTO DE DADOS. Um eCRF (Formulário Eletrônico de Relato de Caso) personalizado será criado para o estudo. Os dados do estudo pseudo-anonimizados serão coletados e gerenciados usando as ferramentas eletrônicas de captura de dados REDCap hospedadas na Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Todos os dados coletados serão obtidos dos prontuários clínicos. Todos os dados acima listados nas seções "Medida de resultado primário", "Medida de resultado secundário" e "Outros dados coletados". Eventos adversos, deficiência do dispositivo e incidentes serão registrados e relatados ao Fabricante e à Autoridade Nacional Competente de acordo com a lei aplicável.

Análise estatística Os investigadores levantaram a hipótese de que a técnica IN-REC-SUR-E para administração de surfactante pode aumentar a sobrevida sem DBP em 36 semanas de idade pós-menstrual em bebês extremamente prematuros, em relação à abordagem LISA, de 65% para 80%. Os investigadores basearam a estimativa de diferença de 15% nos dados da Rede Neonatal Alemã (GNN) na abordagem LISA, nos resultados do estudo OPTIMIST recentemente publicado e nos dados atualizados da técnica IN-REC-SUR-E de alguns italianos Centros que continuaram a usar essa estratégia mesmo após o término do estudo INRECSURE. Os investigadores calcularam que 181 recém-nascidos devem ser inscritos em cada grupo para detectar esta diferença como estatisticamente significativa com poder de 90% no nível 0,05. 381 pacientes serão designados aleatoriamente para acomodar o risco de inscrição de 5% dos pacientes julgados que não atendem aos critérios de inclusão após a randomização. Gêmeos serão randomizados separadamente. As análises serão feitas de acordo com os princípios de intenção de tratar e por protocolo, conforme sugerido pelas diretrizes CONSORT, com o desfecho primário avaliado na população com intenção de tratar. A população com intenção de tratar incluirá todos os participantes designados para a intervenção do estudo, e a população por protocolo incluirá todos os participantes que recebem e completam a intervenção do estudo e que atenderam aos critérios do estudo. Para o desfecho primário, um modelo de regressão log-binomial corrigindo os fatores de estratificação de idade gestacional e centro de estudo será usado para estimar o risco relativo (RR) ajustado. Além disso, a redução absoluta do risco e o número necessário para tratar serão calculados. As análises estatísticas serão feitas no software Stata, versão 16. Uma análise interina de segurança para avaliar as regras de parada pré-especificadas será feita em 30% do recrutamento por um estatístico independente, mascarado para a alocação do tratamento. Os resultados clínicos e de segurança pré-especificados serão: mortalidade intra-hospitalar, hemorragia intraventricular pior que grau 2 e pneumotórax. O conselho de monitoramento de dados e segurança terá acesso sem máscara a todos os dados e discutirá os resultados da análise intermediária com o comitê gestor em uma reunião conjunta. O comitê diretivo decidirá sobre a continuação do estudo e se reportará ao comitê central de ética.

Duração do estudo: 3 anos CONTROLE DE QUALIDADE E PROCEDIMENTOS DE GARANTIA DE QUALIDADE Conformidade com o protocolo A conformidade será definida como adesão total ao protocolo. A conformidade com o protocolo será assegurada por uma série de procedimentos como: configuração do local os investigadores principais locais devem participar de reuniões preparatórias nas quais detalhes do protocolo do estudo, coleta de dados, "IN-REC-SUR-E" e "LISA "os procedimentos serão discutidos com precisão. Todos os centros receberão instruções escritas detalhadas sobre o registro de dados via web e, para solucionar possíveis dificuldades, será possível entrar em contato com o Centro de Coordenação de Ensaios Clínicos. Além disso, verificou-se que os procedimentos "IN-REC-SUR-E" e "LISA" são seguidos de forma semelhante em todos os centros participantes.