Comparación de INRECSURE y LISA en recién nacidos prematuros con SDR (INRECLISA)

ANTECEDENTES: El SDR representa la principal causa de insuficiencia respiratoria en los recién nacidos prematuros y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad perinatal. El surfactante es una terapia bien establecida en neonatología, pero su método de administración óptimo sigue sin resolverse, especialmente con el objetivo de evitar la VM en bebés prematuros nacidos antes de las 28 semanas de edad gestacional (es decir, recién nacidos). recién nacidos de muy baja edad gestacional - ELGAN). La duración de la VM es un determinante clave de la gravedad de la displasia broncopulmonar (DBP). Aunque atractivo y beneficioso en la práctica clínica, el método INtubar, SURfactar, Extubar (IN-SUR-E) no se puede aplicar universalmente a todos los recién nacidos prematuros debido a la distribución no homogénea del surfactante y al desreclutamiento pulmonar durante la intubación, lo que resulta en en la tasa de fracaso en los bebés prematuros que van del 19 % al 69 %. Un ensayo clínico aleatorizado reciente mostró que la aplicación de una maniobra de reclutamiento justo antes de la administración de surfactante, seguida de una extubación rápida (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), disminuyó la necesidad de VM durante el primeras 72 h de vida en comparación con la técnica IN-SUR-E en ELGAN, sin aumentar el riesgo de resultados neonatales adversos. Recientemente, se desarrolló un método de administración de surfactante menos invasivo (LISA) con surfactante introducido en la tráquea de bebés que respiran espontáneamente utilizando un pequeño catéter en lugar de un tubo endotraqueal. La técnica LISA combina potencialmente los beneficios del tratamiento temprano con surfactante CPAP evitando la VM. El último metanálisis en red sobre la eficacia comparativa de los métodos para la administración de surfactante encontró que entre los bebés prematuros, la técnica LISA se asoció con una menor probabilidad de mortalidad, necesidad de VM y BPD en comparación con IN-SUR-E, pero estos hallazgos no no incluye comparación con el método IN-REC-SUR-E. Más importante aún, los datos de ELGAN no son tan sólidos como los de los grupos de mayor edad de gestación. Los mismos autores del metanálisis coinciden en que los datos para ELGAN no son tan sólidos como para el grupo de mayor edad gestacional y que el reclutamiento pulmonar antes de la administración del surfactante (IN-REC-SUR-E) representa una alternativa novedosa y prometedora. Por lo tanto, los investigadores diseñaron este estudio para comparar la técnica IN-REC-SUR-E con LISA para evaluar la efectividad comparativa de estas técnicas para aumentar la supervivencia sin DBP de ELGAN.

MÉTODOS: La hipótesis principal de este estudio es que IN-REC-SUR-E a través de una maniobra de reclutamiento VOAF aumenta la supervivencia sin DBP a las 36 semanas de edad gestacional en ELGAN con respiración espontánea y en falla de nCPAP o ventilación con presión positiva intermitente nasal (NIPPV) durante el primeras 24 horas de vida en comparación con el tratamiento LISA.

Diseño del estudio: este estudio es un ensayo aleatorizado multicéntrico no ciego de IN-REC-SUR-E frente a LISA en ELGAN.

Aleatorización y enmascaramiento: los lactantes se asignarán a uno de los dos grupos de tratamiento (1:1) según un procedimiento de aleatorización restringido. Los factores de estratificación incluirán el centro y la edad gestacional (24+0 a 25+6 semanas o 26+0 a 27+6 semanas). La tabla de asignación no se divulgará para garantizar el ocultamiento y la aleatorización se proporcionará a través de la aplicación web Research Electronic Data Capture (RedCap). La asignación a la intervención se revelará a todos los participantes del ensayo: los padres, el personal de investigación y el equipo médico solo tendrán conocimiento de la asignación del grupo de estudio después de los procedimientos de aleatorización.

Manejo en la sala de partos: los recién nacidos se estabilizarán después del nacimiento con presión positiva usando una máscara neonatal y un sistema de pieza en T (es decir, Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher and Paykel, Auckland, Nueva Zelanda). Todos los recién nacidos comenzarán con nCPAP de al menos 6 cm H2O a través de una máscara o cánulas nasales. Los recién nacidos que no respiran o que tienen bradicardia persistente dentro de los primeros 60 segundos después del nacimiento recibirán ventilación con presión positiva con una FiO2 inicial de 0,30. Los bebés que tendrán una transición exitosa a la respiración espontánea serán transferidos a la NICU con nCPAP (6-7 cm H2O) o NIPPV. La decisión de intubar e iniciar VM en la sala de partos estará de acuerdo con las Directrices de la American Heart Association. El método y el momento del pinzamiento del cordón umbilical se realizarán según la práctica estándar en cada sitio.

El tratamiento con surfactante nasal CPAP o NIPPV en la UCIN se realizará mediante cánulas nasales o mascarilla nasal, con una presión de 7-8 cm H2O o con un ajuste de presión inspiratoria máxima de 12-15 cm H2O, presión positiva al final de la espiración de 7-8 cmH2O y frecuencia de 30-40 respiraciones/min, respectivamente. Los lactantes recibirán surfactante con IN-REC-SUR-E o LISA si necesitan una FiO2 ≥ 0,30 para mantener una SpO2 entre el 90 % y el 94 % durante al menos 30 min. Los lactantes también recibirán surfactante si su estado clínico se deteriorará rápidamente o desarrollarán acidosis respiratoria definida como una pCO2 superior a 65 mmHg (8,5 kPa) y un pH inferior a 7,20, o con una puntuación de ecografía pulmonar >8. Se administrará una dosis de carga de citrato de cafeína por vía intravenosa (20 mg/kg) en la sala de partos o inmediatamente después de la admisión a la UCIN (dentro de las 2 horas de vida) o, en cualquier caso, antes de la administración de surfactante, seguida de una administración matutina diaria. dosis intravenosa de 5-10 mg/kg según se requiera.

Todos los recién nacidos de ambos grupos recibirán medicamentos previos al procedimiento con atropina intravenosa (10 µg/kg) en un minuto seguida de fentanilo intravenoso: 0,5 µg/kg mediante infusión con bomba en no menos de 5 minutos (dosis posiblemente repetible si no se obtiene una sedación analgésica satisfactoria) o seguido de ketamina por vía intravenosa: 0,5 mg/kg en no menos de un minuto (dosis posiblemente repetible si no se obtiene una sedación analgésica satisfactoria). El método de premedicación se documentará en cada centro participante.

Los recién nacidos del grupo IN-REC-SUR-E después de la intubación, recibirán VAFO a partir de MAP 8 cmH2O; frecuencia 15 Hz, con garantía de volumen (1,5-1,7 mL/kg). El I:E será 1:1. Se realizará un procedimiento de reclutamiento pulmonar guiado por oxigenación utilizando incrementos escalonados y luego disminuciones en MAP. La PAM inicial se incrementará gradualmente siempre que la SpO2 mejore reduciendo la FiO2 manteniendo la SpO2 dentro del rango objetivo (90-94 %) hasta que la oxigenación deje de mejorar o la FiO2 sea igual o inferior a 0,25 (PAM de apertura). A continuación, la PAM se reducirá paso a paso hasta que la SpO2 se deteriore (cierre de PAM). Después de una segunda maniobra de reclutamiento a la presión de apertura, la PAM óptima se establecerá 2 cmH2O por encima de la PAM de cierre. Luego se administrarán 200 mg/kg de poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) a través de un sistema de administración cerrado. Los lactantes con suficiente impulso respiratorio serán extubados dentro de los 30 minutos posteriores a la administración del surfactante, comenzando con nCPAP (7-9 cm H2O) o NIPPV.

Los lactantes del Grupo LISA asignados recibirán 200 mg/kg de poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) durante nCPAP de 7-8 cmH2O. El surfactante se administrará durante 0,5-3 min utilizando el catéter de instilación traqueal SurfCath™ (VYGON S.A. - Ecouen, Francia) o un catéter de orificio final de 4-6 F. Se cerrará la boca del bebé. En casos de apnea o bradicardia, se realizará ventilación con presión positiva hasta la recuperación. Después de la administración de surfactante, se continuará con CPAP (7-9 cm H2O) o NIPPV.

La PaCO2 transcutánea se registrará durante la administración de surfactante en ambos procedimientos (IN-REC-SUR-E y LISA), si están disponibles.

En los lactantes con nCPAP, la decisión de iniciar presión positiva en las vías respiratorias en dos niveles o VPPNI para evitar la necesidad de reintubación en los lactantes de ambos grupos corresponderá al neonatólogo de turno y se considerará en el análisis final. Los lactantes de ambos grupos que vuelvan a cumplir los criterios de fracaso de CPAP/NIPPV durante las siguientes 24 h recibirán una segunda dosis de surfactante (100 mg/kg de poractant alfa) según el grupo aleatorizado (IN-REC-SUR-E o LISA).

Las indicaciones para VM después de IN-REC-SUR-E o LISA serán: Pobre oxigenación con FiO2 superior a 0,40 para mantener una SpO2 entre 90% a 94% a pesar de CPAP (7-9 cm H2O) o VPPNI; respiratorio; apnea, a pesar de un apoyo respiratorio no invasivo óptimo.

El resultado primario es un resultado compuesto de muerte o DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual.

RECOPILACIÓN Y GESTIÓN DE DATOS. Se creará un eCRF (Formulario electrónico de informe de caso) personalizado para el estudio. Los datos del estudio pseudoanonimizados se recopilarán y administrarán utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos de REDCap alojadas en la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Todos los datos recopilados se obtendrán de los registros clínicos. Todos los datos enumerados anteriormente en las secciones "Medida de resultado primaria", "Medida de resultado secundaria" y "Otros datos recopilados". Los eventos adversos, la deficiencia del dispositivo y los incidentes se registrarán e informarán al Fabricante y a la Autoridad Nacional Competente según la ley aplicable.

Análisis estadístico Los investigadores plantearon la hipótesis de que la técnica IN-REC-SUR-E para la administración de surfactante podría aumentar la supervivencia sin DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual en lactantes extremadamente prematuros, con respecto al enfoque LISA, del 65 % al 80 %. Los investigadores basaron la estimación de la diferencia del 15 % a partir de los datos de la Red Neonatal Alemana (GNN) sobre el enfoque LISA, de los resultados del ensayo OPTIMIST publicado recientemente y de los datos actualizados sobre la técnica IN-REC-SUR-E de algunos italianos. Centros que continuaron utilizando esta estrategia incluso después de finalizado el estudio INRECSURE. Los investigadores calcularon que se deben inscribir 181 recién nacidos en cada grupo para detectar esta diferencia como estadísticamente significativa con un poder del 90 % a un nivel de 0,05. Se asignarán aleatoriamente 381 pacientes para adaptarse al riesgo de inscribir a un 5 % de los pacientes que no cumplan los criterios de inclusión después de la aleatorización. Los gemelos se asignarán al azar por separado. Los análisis se realizarán de acuerdo con los principios de intención de tratar y por protocolo, como lo sugieren las pautas CONSORT, con el resultado primario evaluado en la población por intención de tratar. La población por intención de tratar incluirá a todos los participantes asignados a la intervención del estudio, y la población por protocolo incluirá a todos los participantes que reciben y completan la intervención del estudio y que cumplieron con los criterios del estudio. Para el resultado primario, se utilizará un modelo de regresión log-binomial que corrige los factores de estratificación de la edad gestacional y el centro de estudio para estimar el riesgo relativo (RR) ajustado. Además, se calculará la reducción absoluta del riesgo y el número necesario a tratar. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software Stata, versión 16. Un estadístico independiente realizará un análisis provisional de seguridad para evaluar las reglas de interrupción preespecificadas al 30 % del reclutamiento, enmascarado a la asignación del tratamiento. Los resultados clínicos y de seguridad preespecificados serán: mortalidad hospitalaria, hemorragia intraventricular mayor que grado 2 y neumotórax. La junta de monitoreo de datos y seguridad tendrá acceso no enmascarado a todos los datos y discutirá los resultados del análisis intermedio con el comité directivo en una reunión conjunta. El comité directivo decidirá sobre la continuación del ensayo e informará al comité central de ética.

Duración del estudio: 3 años PROCEDIMIENTOS DE CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD Cumplimiento del protocolo El cumplimiento se definirá como el cumplimiento total del protocolo. El cumplimiento del protocolo se garantizará mediante una serie de procedimientos, como: la instalación del sitio; los investigadores principales locales deben participar en reuniones preparatorias en las que se detallarán los detalles del protocolo del estudio, la recopilación de datos, "IN-REC-SUR-E" y "LISA Los procedimientos serán discutidos con precisión. Todos los centros recibirán instrucciones detalladas por escrito sobre el registro de datos en la web y, para solucionar posibles dificultades, se podrá contactar con el Centro Coordinador de Ensayos Clínicos. Además, se ha comprobado que los procedimientos "IN-REC-SUR-E" y "LISA" se siguen de forma similar en todos los centros participantes.