Porównanie INRECSURE i LISA u wcześniaków z RDS (INRECLISA)

TŁO: RDS stanowi główną przyczynę niewydolności oddechowej u wcześniaków i jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Surfaktant jest dobrze ugruntowaną terapią w neonatologii, ale jego optymalna metoda podawania pozostaje nierozstrzygnięta, zwłaszcza z naciskiem na uniknięcie MV u wcześniaków urodzonych przed 28 tygodniem ciąży (tj. noworodków w skrajnie niskim wieku ciążowym – ELGAN). Czas trwania MV jest kluczowym wyznacznikiem ciężkości dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD). Mimo atrakcyjnej i korzystnej w praktyce klinicznej metody INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) nie można jej powszechnie stosować u wszystkich wcześniaków ze względu na niejednorodną dystrybucję środka powierzchniowo czynnego i derekrutację płuc podczas intubacji, co skutkuje odsetek niepowodzeń u wcześniaków waha się od 19% do 69%. Niedawne randomizowane badanie kliniczne wykazało, że zastosowanie manewru rekrutacji tuż przed podaniem środka powierzchniowo czynnego, a następnie szybka ekstubacja (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]) zmniejszyło potrzebę MV podczas pierwszych 72 h życia w porównaniu z techniką IN-SUR-E w ELGAN, bez zwiększania ryzyka niekorzystnych wyników u noworodków. Niedawno opracowano mniej inwazyjną metodę podawania środka powierzchniowo czynnego (LISA), polegającą na wprowadzeniu środka powierzchniowo czynnego do tchawicy niemowląt oddychających spontanicznie za pomocą małego cewnika zamiast rurki dotchawiczej. Technika LISA potencjalnie łączy korzyści wczesnego leczenia surfaktantem CPAP, unikając MV. Ostatnie sieciowe metaanalizy dotyczące porównawczej skuteczności metod podawania środków powierzchniowo czynnych wykazały, że wśród wcześniaków technika LISA wiązała się z mniejszym prawdopodobieństwem śmiertelności, potrzebą MV i BPD w porównaniu z IN-SUR-E, ale wyniki te nie nie obejmuje porównania z metodą IN-REC-SUR-E. Co ważniejsze, dane dla ELGAN nie są tak solidne, jak dla starszych grup wiekowych. Ci sami autorzy metaanalizy zgadzają się, że dane dla ELGAN nie są tak wiarygodne, jak dla starszej grupy wiekowej ciąży i że rekrutacja płuc przed podaniem środka powierzchniowo czynnego (IN-REC-SUR-E) stanowi obiecującą nową alternatywę. Dlatego badacze zaprojektowali to badanie, aby porównać technikę IN-REC-SUR-E z techniką LISA w celu oceny porównawczej skuteczności tych technik w zwiększaniu przeżywalności ELGAN bez BPD.

METODY: Podstawowa hipoteza tego badania jest taka, że ​​IN-REC-SUR-E poprzez manewr rekrutacyjny HFOV zwiększa przeżycie bez BPD w 36 tygodniu ciąży w spontanicznie oddychającej ELGAN i zawodzącej nCPAP lub nosowej przerywanej wentylacji dodatnim ciśnieniem (NIPPV) podczas pierwszych 24 godzin życia w porównaniu z leczeniem LISA.

Projekt badania: to badanie jest niezaślepioną, wieloośrodkową randomizowaną próbą porównawczą IN-REC-SUR-E vs. LISA w ELGAN.

Randomizacja i maskowanie: niemowlęta zostaną przydzielone do jednej z dwóch grup terapeutycznych (1:1) zgodnie z procedurą ograniczonej randomizacji. Czynniki stratyfikacji będą obejmować centrum i wiek ciążowy (od 24+0 do 25+6 tygodni lub od 26+0 do 27+6 tygodni). Tabela alokacji nie zostanie ujawniona, aby zapewnić ukrycie, a randomizacja zostanie zapewniona za pośrednictwem aplikacji internetowej Research Electronic Data Capture (RedCap). Przydział do interwencji zostanie zdemaskowany dla wszystkich uczestników badania: rodzice, personel badawczy i zespół medyczny będą świadomi przydziału do grupy badawczej dopiero po procedurach randomizacji.

Postępowanie na sali porodowej: Noworodki będą stabilizowane po urodzeniu za pomocą dodatniego ciśnienia przy użyciu maski noworodkowej i systemu łączników T (tj. Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Auckland, Nowa Zelandia). Wszystkim noworodkom rozpocznie się nCPAP o co najmniej 6 cm H2O przez maskę lub wąsy nosowe. Noworodki, które nie oddychają lub u których występuje uporczywa bradykardia w ciągu pierwszych 60 sekund po urodzeniu, będą wentylowane dodatnim ciśnieniem z początkowym FiO2 równym 0,30. Niemowlęta, które pomyślnie przestawią się na oddychanie spontaniczne, zostaną przeniesione na oddział intensywnej terapii noworodków w trybie nCPAP (6-7 cm H2O) lub NIPPV. Decyzja o intubacji i rozpoczęciu MV na sali porodowej będzie zgodna z wytycznymi American Heart Association. Metoda i czas zaciskania pępowiny będą zgodne ze standardową praktyką w każdym miejscu.

Leczenie środkami powierzchniowo czynnymi Nosowe CPAP lub NIPPV na OIOM będzie wykonywane przez końcówki nosowe lub maskę nosową, przy ciśnieniu 7-8 cm H2O lub z ustawieniem szczytowego ciśnienia wdechowego 12-15 cmH2O, dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym 7-8 cmH2O i częstość odpowiednio 30-40 oddechów/min. Niemowlęta otrzymają środek powierzchniowo czynny z IN-REC-SUR-E lub LISA, jeśli potrzebują FiO2 ≥ 0,30, aby utrzymać SpO2 między 90% a 94% przez co najmniej 30 min. Niemowlęta otrzymają również środek powierzchniowo czynny, jeśli ich stan kliniczny ulegnie szybkiemu pogorszeniu lub wystąpi u nich kwasica oddechowa, definiowana jako pCO2 powyżej 65 mmHg (8,5 kPa) i pH poniżej 7,20 lub przy wyniku USG płuc >8. Dawka wysycająca cytrynianu kofeiny dożylnie (20 mg/kg) zostanie podana na sali porodowej lub bezpośrednio po przyjęciu na OIOM (w ciągu 2 godzin życia) lub w każdym przypadku przed podaniem środka powierzchniowo czynnego, a następnie codziennie rano w razie potrzeby dawkę dożylną 5-10 mg/kg mc.

Wszystkie noworodki z obu grup otrzymają leki przedzabiegowe w postaci dożylnej atropiny (10 µg/kg) w ciągu jednej minuty, a następnie dożylnego fentanylu: 0,5 µg/kg we wlewie za pomocą pompy w czasie nie krótszym niż 5 minut (ewentualnie dawka powtarzalna, jeśli nie zostanie uzyskana zadowalająca analgosedacja) lub następnie dożylnie ketaminę: 0,5 mg/kg mc. w ciągu nie mniej niż jednej minuty (dawka możliwa do powtórzenia, jeśli nie uzyskano zadowalającej analgosedacji). Sposób premedykacji zostanie udokumentowany w każdym uczestniczącym ośrodku.

Niemowlęta z grupy IN-REC-SUR-E po intubacji otrzymają HFOV począwszy od MAP 8 cmH2O; częstotliwość 15 Hz, z gwarancją objętości (1,5-1,7 ml/kg). I:E wyniesie 1:1. Procedura rekrutacji płuc pod kontrolą utlenowania zostanie przeprowadzona przy użyciu stopniowych przyrostów, a następnie ubytków w MAP. Początkowy MAP będzie stopniowo zwiększany, dopóki SpO2 będzie się poprawiać, zmniejszając FiO2, utrzymując SpO2 w zakresie docelowym (90-94 %), aż natlenienie przestanie się poprawiać lub FiO2 będzie równe lub mniejsze niż 0,25 (otwarcie MAP). Następnie MAP będzie stopniowo zmniejszany, aż SpO2 ulegnie pogorszeniu (zamknięcie MAP). Po drugim manewrze rekrutacji przy ciśnieniu otwierającym, optymalne MAP zostanie ustawione 2 cmH2O powyżej zamykającego MAP. Następnie zostanie podane 200 mg/kg poractantu alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Włochy) poprzez zamknięty system podawania. Niemowlęta z wystarczającym napędem oddechowym będą ekstubowane w ciągu 30 minut po podaniu środka powierzchniowo czynnego, rozpoczynając nCPAP (7-9 cm H2O) lub NIPPV.

Niemowlęta przydzielone do Grupy LISA otrzymają 200 mg/kg poraktantu alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Włochy) podczas nCPAP 7-8 cmH2O. Środek powierzchniowo czynny będzie podawany przez 0,5-3 minuty przy użyciu cewnika do wkraplania dotchawicy SurfCath™ (VYGON S.A. — Ecouen, Francja) lub cewnika z otworem końcowym 4-6 F. Usta niemowlęcia będą zamknięte. W przypadku bezdechu lub bradykardii do wyzdrowienia prowadzona będzie wentylacja dodatnim ciśnieniem. Po podaniu surfaktantu kontynuowane będzie CPAP (7-9 cm H2O) lub NIPPV.

Przezskórne PaCO2 będzie rejestrowane podczas podawania środka powierzchniowo czynnego w obu procedurach (IN-REC-SUR-E i LISA), jeśli są dostępne.

U niemowląt z nCPAP decyzja, czy rozpocząć dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych lub NIPPV, aby zapobiec konieczności ponownej intubacji u niemowląt z obu grup, należy do dyżurującego neonatologa i zostanie wzięta pod uwagę w ostatecznej analizie. Niemowlęta w obu grupach, które ponownie spełnią kryteria niepowodzenia CPAP/NIPPV w ciągu następnych 24 godzin, otrzymają drugą dawkę środka powierzchniowo czynnego (100 mg/kg poraktantu alfa) zgodnie z randomizowaną grupą (IN-REC-SUR-E lub LISA).

Wskazaniami do MV po IN-REC-SUR-E lub LISA będą: Słabe natlenienie przy FiO2 większym niż 0,40 w celu utrzymania SpO2 między 90% a 94% pomimo CPAP (7-9 cm H2O) lub NIPPV; oddechowy; bezdechu, pomimo optymalnego nieinwazyjnego wspomagania oddychania.

Pierwotny wynik to złożony wynik śmierci lub BPD w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego.

GROMADZENIE I ZARZĄDZANIE DANYMI. Na potrzeby badania zostanie utworzony dostosowany eCRF (elektroniczny formularz zgłoszenia przypadku). Pseudoanonimizowane dane z badań będą gromadzone i zarządzane za pomocą elektronicznych narzędzi do przechwytywania danych REDCap, hostowanych w Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Wszystkie zebrane dane zostaną pozyskane z dokumentacji klinicznej. Wszystkie powyższe dane wymienione w sekcjach „Pierwotna miara wyniku”, „Drugorzędna miara wyniku” i „Inne zebrane dane”. Zdarzenia niepożądane, wady urządzenia i incydenty będą rejestrowane i zgłaszane Producentowi i właściwemu organowi krajowemu zgodnie z obowiązującym prawem.

Analiza statystyczna Badacze postawili hipotezę, że technika podawania środka powierzchniowo czynnego IN-REC-SUR-E może zwiększyć przeżywalność bez BPD w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego u skrajnie wcześniaków, w odniesieniu do metody LISA, z 65% do 80%. Badacze oparli oszacowanie 15% różnicy na danych Niemieckiej Sieci Neonatalnej (GNN) na podejściu LISA, na wynikach niedawno opublikowanego badania OPTIMIST oraz na zaktualizowanych danych dotyczących techniki IN-REC-SUR-E niektórych włoskich Ośrodki, które nadal stosowały tę strategię nawet po zakończeniu badania INRECSURE. Badacze obliczyli, że do każdej grupy należy włączyć 181 noworodków, aby wykryć tę różnicę jako istotną statystycznie z mocą 90% na poziomie 0,05. 381 pacjentów zostanie losowo przydzielonych, aby uwzględnić ryzyko włączenia 5% pacjentów uznanych za niespełniających kryteriów włączenia po randomizacji. Bliźnięta będą losowane oddzielnie. Analizy zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadami zamiaru leczenia i zgodnie z protokołem, zgodnie z wytycznymi CONSORT, przy czym główny wynik zostanie oceniony w populacji, która ma zamiar leczyć. Populacja, która ma zamiar leczyć, będzie obejmować wszystkich uczestników przypisanych do interwencji badawczej, a populacja według protokołu będzie obejmować wszystkich uczestników, którzy otrzymają i ukończą interwencję badawczą i którzy spełnią kryteria badania. W przypadku pierwszorzędowego wyniku do oszacowania skorygowanego ryzyka względnego (RR) zostanie zastosowany model regresji logarytmicznej dwumianowej korygujący czynniki stratyfikacyjne wieku ciążowego i ośrodka badawczego. Ponadto zostanie obliczona bezwzględna redukcja ryzyka i liczba osób, które należy leczyć. Analizy statystyczne zostaną wykonane przy użyciu oprogramowania Stata, wersja 16. Analiza tymczasowa dotycząca bezpieczeństwa w celu oceny wcześniej określonych zasad zatrzymania zostanie przeprowadzona przy 30% rekrutacji przez niezależnego statystyka, zamaskowanego przydziałem do leczenia. Z góry określonymi wynikami klinicznymi i wynikami bezpieczeństwa będą: śmiertelność wewnątrzszpitalna, krwotok dokomorowy gorszy niż stopień 2 i odma opłucnowa. Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo będzie miała jawny dostęp do wszystkich danych i omówi wyniki tymczasowej analizy z komitetem sterującym na wspólnym posiedzeniu. Komitet sterujący podejmie decyzję o kontynuacji procesu i złoży sprawozdanie centralnej komisji etycznej.

Czas trwania studiów: 3 lata PROCEDURY KONTROLI JAKOŚCI I ZAPEWNIENIA JAKOŚCI Zgodność z protokołem Zgodność będzie zdefiniowana jako pełne przestrzeganie protokołu. Zgodność z protokołem zostanie zapewniona przez szereg procedur, takich jak: utworzenie ośrodka lokalni główni badacze są zobowiązani do udziału w spotkaniach przygotowawczych, na których omawiane są szczegóły protokołu badania, gromadzenia danych, „IN-REC-SUR-E” i „LISA "procedury zostaną dokładnie omówione. Wszystkie ośrodki otrzymają szczegółową pisemną instrukcję rejestracji danych przez Internet, aw celu rozwiązania ewentualnych trudności będzie możliwość kontaktu z Centrum Koordynacji Badań Klinicznych. Ponadto stwierdzono, że procedury „IN-REC-SUR-E” i „LISA” są przestrzegane w podobny sposób we wszystkich uczestniczących ośrodkach.