Az INRECSURE és a LISA összehasonlítása RDS-ben szenvedő koraszülötteknél (INRECLISA)

HÁTTÉR: Az RDS a koraszülöttek légzési elégtelenségének fő oka, és a perinatális morbiditás és mortalitás egyik fő oka. A felületaktív anyag jól bevált terápia az újszülöttgyógyászatban, de optimális adagolási módja továbbra is megoldatlan, különös tekintettel az MV elkerülésére a 28 hetes terhességi kor előtt született koraszülötteknél (pl. rendkívül alacsony terhességi korú újszülöttek – ELGAN). Az MV időtartama kulcsfontosságú meghatározója a bronchopulmo-náris dysplasia (BPD) súlyosságának. Bár vonzó és előnyös a klinikai gyakorlatban, az INtubate, SURfactant, Extubate (IN-SUR-E) módszer nem alkalmazható univerzálisan minden koraszülöttnél a felületaktív anyagok nem homogén eloszlása ​​és az intubáció során bekövetkező tüdőkivonás miatt. koraszülötteknél a sikertelenség aránya 19% és 69% között van. Egy közelmúltban végzett randomizált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a toborzási manőver alkalmazása közvetlenül a felületaktív anyag beadása előtt, majd a gyors extubáció (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]) csökkentette az MV szükségességét a kezelés alatt. élet első 72 órájában az ELGAN IN-SUR-E technikájához képest, anélkül, hogy növelné az újszülöttkori kedvezőtlen kimenetelek kockázatát. A közelmúltban egy kevésbé invazív felületaktív beadási módszert (LISA) fejlesztettek ki, ahol a felületaktív anyagot spontán lélegző csecsemők légcsőjébe juttatták be, endo-tracheális cső helyett kis katéter segítségével. A LISA technika potenciálisan egyesíti a korai felületaktív CPAP kezelés előnyeit, elkerülve az MV-t. A felületaktív anyagok beadási módszereinek összehasonlító hatékonyságára vonatkozó legutóbbi hálózati me-ta-elemzések azt találták, hogy a koraszülöttek körében a LISA-technika alacsonyabb halálozási valószínűséggel, MV és BPD szükségességével járt az IN-SUR-E-hez képest, de ezek az eredmények nem tartalmazza az IN-REC-SUR-E módszerrel való összehasonlítást. Ennél is fontosabb, hogy az ELGAN adatai nem olyan robusztusak, mint a magasabb terhességi korcsoportok adatai. Ugyanezek a metaanalízis szerzői egyetértenek abban, hogy az ELGAN-ra vonatkozó adatok nem olyan megbízhatóak, mint a magasabb terhességi korcsoportok esetében, és hogy a felületaktív anyagok beadása előtti tüdő-rekrutáció (IN-REC-SUR-E) ígéretes új alternatívát jelent. A kutatók ezért úgy tervezték ezt a tanulmányt, hogy összehasonlítsák az IN-REC-SUR-E technikát a LISA-val, hogy értékeljék e technikák összehasonlító hatékonyságát az ELGAN-ok BPD nélküli túlélésében.

MÓDSZEREK: A tanulmány elsődleges hipotézise az, hogy az IN-REC-SUR-E egy HFOV toborzási manőveren keresztül növeli a túlélést BPD nélkül a 36 hetes terhességi korban spontán légzéssel ELGAN és sikertelen nCPAP vagy orr intermittáló pozitív nyomású lélegeztetés (NIPPV) esetén a terhesség alatt. élet első 24 órájában a LISA-kezeléshez képest.

A vizsgálat felépítése: ez a vizsgálat egy nem vak, többközpontú, randomizált IN-REC-SUR-E vs. LISA vizsgálat ELGAN-ban.

Randomizálás és maszkolás: a csecsemőket a két kezelési csoport (1:1) egyikébe kell besorolni egy korlátozott randomizációs eljárásnak megfelelően. A rétegződési tényezők közé tartozik a középpont és a terhességi kor (24+0-tól 25+6 hétig vagy 26+0-tól 27+6 hétig). A kiosztási táblázatot nem hozzuk nyilvánosságra az elrejtés biztosítása érdekében, és a véletlenszerűsítést a Research Electron-ic Data Capture (RedCap) webalkalmazáson keresztül biztosítjuk. A beavatkozáshoz való hozzárendelést a vizsgálat minden résztvevője leleplezi: a szülők, a kutatószemélyzet és az orvosi csoport csak a randomizációs eljárások után lesz tisztában a vizsgálati csoportok kijelölésével.

Kezelés a szülőszobában: Az újszülöttek születése után pozitív nyomással stabilizálódnak – újszülöttálarc és T-darab rendszer (pl. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher és Paykel, Auckland, Új-Zéland). Minden újszülöttnek legalább 6 H2O cm-es nCPAP-kezelést kell kezdenie, maszkon vagy orrnyalkon keresztül. Azok az újszülöttek, akik nem lélegzenek vagy tartósan bradycardiás állapotban vannak a születést követő első 60 másodpercben, pozitív nyomású lélegeztetést kapnak, 0,30 kezdeti FiO2 értékkel. Azokat a csecsemőket, akiket sikeresen átállítanak a spontán légzésre, NICU-ba helyezik át nCPAP (6-7 cm H2O) vagy NIPPV segítségével. Az intubálás és az MV szülőszobán történő elindítása az American Heart Association irányelveinek megfelelően történik. A köldökzsinór rögzítésének módja és időzítése minden helyen a szokásos gyakorlat szerint történik.

Felületaktív kezelés Az orr-CPAP vagy NIPPV a NICU-ban orrhüvelyekkel vagy orrmaszkkal történik, 7-8 cm H2O nyomással vagy 12-15 H2O cm-es belégzési csúcsnyomás beállításával, 7-8 pozitív kilégzési végnyomással. H2O cm-ben és 30-40 légzés/perc sebességgel. A csecsemők IN-REC-SUR-E-vel vagy LISA-val felületaktív anyagot kapnak, ha FiO2 ≥ 0,30-ra van szükségük, hogy az SpO2-t 90% és 94% között tartsák legalább 30 percig. A csecsemők felületaktív anyagot is kapnak, ha klinikai állapotuk gyorsan romlik, vagy légúti acidózis alakul ki, amelyet úgy határoznak meg, hogy a pCO2 65 Hgmm-nél (8,5 kPa) nagyobb és a pH-értéke kisebb, mint 7,20, vagy ha a tüdő ultrahang pontszáma >8. Egy telítő adag intravénás koffein-citrátot (20 mg/ttkg) adnak be a szülőszobán vagy közvetlenül a NICU-ba való felvétel után (2 órán belül), vagy minden esetben a felületaktív anyag beadása előtt, majd napi reggeli 5-10 mg/ttkg trave-nous dózis szükség szerint.

Mindkét csoport minden újszülöttje intravénás atropint (10 µg/ttkg) egy perc alatt, majd intravénás fentanilt: 0,5 µg/kg pumpás infúziót kap, legalább 5 perc alatt (lehetséges, hogy ismételhető dózis, ha nem sikerül kielégítő fájdalomcsillapítást elérni) vagy ezt követően intravénás ketamin: 0,5 mg/ttkg nem kevesebb, mint egy perc alatt (lehetséges, hogy ismételhető dózis, ha nem érhető el kielégítő fájdalomcsillapítás). A premedikáció módszerét minden résztvevő központ dokumentálja.

Az IN-REC-SUR-E csoportba tartozó csecsemők az intubálás után HFOV-t kapnak a MAP 8 H2O cm-től kezdve; frekvencia 15 Hz, térfogatgaranciával (1,5-1,7 ml/kg). Az I:E 1:1 lesz. Az oxigenizációval vezérelt tüdő-toborzási eljárást lépésenkénti növeléssel, majd csökkentéssel hajtják végre a MAP-ban. A kezdő MAP-értéket fokozatosan növeljük mindaddig, amíg az SpO2 javul, csökkentve a FiO2-t, és az SpO2-t a céltartományon belül tartva (90-94%) mindaddig, amíg az oxigénellátás már nem javul, vagy a FiO2 0,25 vagy annál kisebb lesz (MAP nyitás). Ezután a MAP fokozatosan csökken, amíg az SpO2 romlik (a MAP bezárása). A nyitónyomásnál végrehajtott második toborzási manőver után az optimális MAP 2 H2O cm-rel a záró MAP fölé kerül. Ezután 200 mg/kg alfa-poraktáns (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Olaszország) kerül beadásra zárt beadási rendszeren keresztül. A megfelelő légzési késztetéssel rendelkező újszülötteket 30 percen belül extubálják a felületaktív anyag beadása után az nCPAP (7-9 cm H2O) vagy NIPPV kezelés megkezdése után.

A LISA csoportba tartozó csecsemők 200 mg/kg alfa-poraktánst (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Olaszország) kapnak 7-8 H2O cm-es nCPAP során. A felületaktív anyagot 0,5-3 perc alatt kell beadni a SurfCath™ légcsőcseppentési katéter (VYGON S.A. – Ecouen, Franciaország) vagy egy 4-6 F véglyukú katéter segítségével. A csecsemő szája zárva lesz. Apnoe vagy bradycardia esetén pozitív nyomású lélegeztetést végeznek a gyógyulásig. A felületaktív anyag beadása után a CPAP (7-9 cm H2O) vagy NIPPV kezelés folytatódik.

A felületaktív anyag beadása során mindkét eljárásban (IN-REC-SUR-E és LISA) rögzítik a transzkután PaCO2-t, ha rendelkezésre áll.

Az nCPAP csecsemőknél a kétszintű pozitív légúti nyomás vagy a NIPPV megkezdésére vonatkozó döntést mindkét csoportba tartozó csecsemőknél az újraintubáció elkerülése érdekében az ügyeletes neonatológus dönti el, és ezt a végső elemzés során figyelembe veszik. Azok a csecsemők mindkét csoportban, akik a következő 24 óra során ismét megfelelnek a CPAP/NIPPV sikertelenségi kritériumainak, egy második adag felületaktív anyagot (100 mg/kg alfa-poraktáns) kapnak a randomizált csoportnak megfelelően (IN-REC-SUR-E vagy LISA).

Az MV indikációi IN-REC-SUR-E vagy LISA után a következők: Rossz oxigenizáció 0,40-nél nagyobb FiO2-vel, hogy az SpO2 90% és 94% között maradjon a CPAP (7-9 cm H2O) vagy NIPPV ellenére; légúti; apnoe, az optimális noninvazív légzéstámogatás ellenére.

Az elsődleges kimenetel a 36 hetes posztmenstruációs életkorban bekövetkező halál vagy BPD összetett kimenetele.

ADATGYŰJTÉS ÉS KEZELÉS. A tanulmányhoz személyre szabott eCRF (elektronikus esetjelentési űrlap) készül. A pszeudoanonimizált vizsgálati adatokat a REDCap elektronikus adatrögzítő eszközök segítségével gyűjtik és kezelik, amelyek a Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/) helyen találhatók. Minden összegyűjtött adatot a klinikai nyilvántartásból nyerünk. Az „Elsődleges eredménymérő”, „Másodlagos eredménymérő” és „Egyéb gyűjtött adatok” szakaszban felsorolt ​​összes adat. A nemkívánatos eseményeket, az eszköz hiányosságait és az incidenseket rögzíteni kell, és jelenteni kell a gyártónak és az illetékes nemzeti hatóságnak a vonatkozó jogszabályoknak megfelelően.

Statisztikai elemzés A kutatók azt feltételezték, hogy az IN-REC-SUR-E technika felületaktív anyagok beadására 65%-ról 80%-ra növelheti a túlélést BPD nélkül 36 hetes posztmenstruációs korban rendkívül koraszülötteknél, a LISA megközelítéshez képest. A kutatók a német Neonatal Network (GNN) adataiból a LISA-megközelítésen alapuló 15%-os eltérési becslést, az OPTIMIST nemrégiben közzétett vizsgálati eredményeit, valamint egyes olaszok IN-REC-SUR-E technikájának frissített adatait vették alapul. Azok a központok, amelyek az INRECSURE tanulmány befejezése után is ezt a stratégiát alkalmazták. A kutatók kiszámították, hogy 181 újszülöttet kell minden csoportba beíratni ahhoz, hogy ezt a különbséget statisztikailag szignifikánsnak lehessen kimutatni 90%-os teljesítménnyel 0,05-ös szinten. 381 beteget véletlenszerűen osztanak ki annak érdekében, hogy figyelembe vegyék annak kockázatát, hogy a randomizálást követően a beválasztási kritériumoknak nem megfelelő betegek 5%-át vonják be. Az ikreket külön randomizálják. Az elemzéseket a CONSORT iránymutatásaiban javasolt kezelési szándék és protokollonkénti elvek szerint kell elvégezni, az elsődleges eredményt a kezelendő populációban értékelve. A kezelési szándékú populáció magában foglalja a vizsgálati beavatkozásra kijelölt összes résztvevőt, a protokollonkénti populáció pedig minden olyan résztvevőt, aki megkapja és befejezi a vizsgálati beavatkozást, és megfelel a vizsgálati kritériumoknak. Az elsődleges eredményhez a korrigált relatív kockázat (RR) becsléséhez egy log-binomiális regressziós modellt alkalmazunk, amely korrigálja a terhességi kor és a vizsgálati központ rétegződési tényezőit. Ezenkívül kiszámítják az abszolút kockázatcsökkentést és a kezeléshez szükséges mennyiséget. A statisztikai elemzések a Stata szoftver 16-os verziójával készülnek. A toborzás 30 %-ánál az előre meghatározott leállítási szabályok értékelése érdekében a biztonság érdekében egy időközi elemzést végez egy független statisztikus, aki a kezelési kiosztáshoz tartozik. Az előre meghatározott klinikai és biztonsági eredmények a következők: kórházi mortalitás, 2-es fokozatnál rosszabb intravénás vérzés és pneumothorax. Az adat- és biztonságfelügyeleti testület maszk nélkül hozzáfér majd minden adathoz, és az időközi elemzés eredményeit közös ülésen vitatja meg az irányító bizottsággal. Az intézőbizottság dönt a tárgyalás folytatásáról, és jelentést tesz a központi etikai bizottságnak.

A tanulmányok időtartama: 3 év MINŐSÉGELLENŐRZÉSI ÉS MINŐSÉGBIZTOSÍTÁSI ELJÁRÁSOK Protokollnak való megfelelés A megfelelőség a protokoll teljes betartása. A protokollnak való megfelelést számos eljárás biztosítja, mint például: a helyszín felállítása A helyi vezető kutatóknak részt kell venniük az előkészítő megbeszéléseken, amelyeken a vizsgálati protokoll részleteit, az adatgyűjtést, az „IN-REC-SUR-E” és a „LISA Az eljárásokat pontosan megbeszéljük. Valamennyi központ részletes írásos oktatást kap a web alapú adatrögzítésről, és az esetleges nehézségek megoldására lehetőség nyílik a Klinikai Vizsgálatok Koordinációs Központtal való kapcsolatfelvételre. Ezenkívül megállapították, hogy az "IN-REC-SUR-E" és a "LISA" eljárásokat minden résztvevő központban hasonlóan követik.