Confronto tra INRECSURE e LISA nei neonati pretermine con RDS (INRECLISA)

SFONDO: RDS rappresenta la principale causa di insufficienza respiratoria nei neonati pretermine e una delle principali cause di morbilità e mortalità perinatale. Il surfattante è una terapia ben consolidata in neonatologia, ma il suo metodo di somministrazione ottimale rimane irrisolto, in particolare con l'obiettivo di evitare la MV nei neonati prematuri nati prima delle 28 settimane di età gestazionale (es. neonati di età gestazionale estremamente bassa - ELGAN). La durata della VM è un determinante chiave della gravità della displasia broncopolmonare (BPD). Sebbene attraente e vantaggioso nella pratica clinica, il metodo INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) non può essere applicato universalmente a tutti i neonati pretermine a causa della distribuzione non omogenea del surfattante e del dereclutamento polmonare durante l'intubazione, con conseguente nel tasso di fallimento nei neonati pretermine che vanno dal 19% al 69%. Un recente studio clinico randomizzato ha mostrato che l'applicazione di una manovra di reclutamento appena prima della somministrazione del surfattante, seguita da una rapida estubazione (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), ha ridotto la necessità di MV durante il prime 72 ore di vita rispetto alla tecnica IN-SUR-E in ELGAN, senza aumentare il rischio di esiti neonatali avversi. Di recente, è stato sviluppato un metodo di somministrazione di surfattante meno invasivo (LISA) con l'introduzione di surfattante nella trachea di neonati che respirano spontaneamente utilizzando un piccolo catetere invece di un tubo endotracheale. La tecnica LISA combina potenzialmente i vantaggi del trattamento precoce con tensioattivo CPAP evitando MV. L'ultima meta-analisi della rete sull'efficacia comparativa dei metodi per la somministrazione di surfattante ha rilevato che tra i neonati pretermine, la tecnica LISA era associata a una minore probabilità di mortalità, necessità di MV e BPD rispetto a IN-SUR-E, ma questi risultati non non includere il confronto con il metodo IN-REC-SUR-E. Ancora più importante, i dati per ELGAN non sono così robusti come per i gruppi di età di gestazione più elevati. Gli stessi autori della meta-analisi concordano sul fatto che i dati per ELGAN non sono così robusti come per il gruppo di età gestazionale superiore e che il reclutamento polmonare prima della somministrazione del surfattante (IN-REC-SUR-E) rappresenta una nuova promettente alternativa. I ricercatori hanno quindi progettato questo studio per confrontare la tecnica IN-REC-SUR-E con LISA per valutare l'efficacia comparativa di queste tecniche nell'aumentare la sopravvivenza senza BPD degli ELGAN.

METODI: L'ipotesi principale di questo studio è che IN-REC-SUR-E tramite una manovra di reclutamento HFOV aumenti la sopravvivenza senza BPD a 36 settimane di età gestazionale in ELGAN che respira spontaneamente e fallisca nCPAP o ventilazione a pressione positiva intermittente nasale (NIPPV) durante il prime 24 ore di vita rispetto al trattamento LISA.

Disegno dello studio: questo studio è uno studio randomizzato multicentrico non in cieco di IN-REC-SUR-E vs. LISA negli ELGAN.

Randomizzazione e mascheramento: i neonati saranno assegnati a uno dei due gruppi di trattamento (1:1) secondo una procedura di randomizzazione ristretta. I fattori di stratificazione includeranno il centro e l'età gestazionale (da 24+0 a 25+6 settimane o da 26+0 a 27+6 settimane). La tabella di allocazione non sarà divulgata per garantire l'occultamento e la randomizzazione sarà fornita tramite l'applicazione web Research Electronic Data Capture (RedCap). L'assegnazione all'intervento sarà smascherata a tutti i partecipanti allo studio: i genitori, il personale di ricerca e il team medico saranno a conoscenza dell'assegnazione del gruppo di studio solo dopo le procedure di randomizzazione.

Gestione in sala parto: i neonati saranno stabilizzati dopo la nascita con pressione positiva utilizzando una maschera neonatale e un sistema a T (ad es. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher e Paykel, Auckland, Nuova Zelanda). Tutti i neonati verranno avviati su nCPAP di almeno 6 cm H2O tramite maschera o cannule nasali. I neonati che non respirano o che sono persistentemente bradicardici entro i primi 60 secondi dopo la nascita riceveranno ventilazione a pressione positiva con FiO2 iniziale di 0,30. I neonati che passeranno con successo alla respirazione spontanea verranno trasferiti in terapia intensiva neonatale su nCPAP (6-7 cm H2O) o NIPPV. La decisione di intubare e avviare la VM in sala parto sarà in accordo con le linee guida dell'American Heart Association. Il metodo e la tempistica del clampaggio del cordone ombelicale saranno conformi alla pratica standard in ciascun sito.

Trattamento con surfattante CPAP nasale o NIPPV in terapia intensiva neonatale verrà eseguito mediante cannule nasali o maschera nasale, con una pressione di 7-8 cm H2O o con un'impostazione della pressione inspiratoria di picco di 12-15 cmH2O, pressione positiva di fine espirazione di 7-8 rispettivamente cmH2O e frequenza di 30-40 respiri/min. I neonati riceveranno surfattante con IN-REC-SUR-E o LISA se hanno bisogno di una FiO2 ≥ 0,30 mantenere una SpO2 tra il 90% e il 94% per almeno 30 min. I neonati riceveranno anche surfattante se il loro stato clinico si deteriorerà rapidamente o svilupperanno acidosi respiratoria definita come pCO2 superiore a 65 mmHg (8,5 kPa) e pH inferiore a 7,20, o con punteggio ecografico polmonare> 8. Una dose di carico di caffeina citrato per via endovenosa (20 mg/kg) verrà somministrata in sala parto o subito dopo il ricovero in UTIN (entro 2 ore di vita) o comunque prima della somministrazione del surfattante, seguita da una somministrazione giornaliera mattutina. dose endovenosa di 5-10 mg/kg secondo necessità.

Tutti i neonati di entrambi i gruppi riceveranno farmaci preprocedurali utilizzando atropina per via endovenosa (10 µg/kg) in un minuto seguita da fentanil per via endovenosa: 0,5 µg/kg mediante infusione con pompa in non meno di 5 minuti (dose possibilmente ripetibile se non si ottiene un'analgosedazione soddisfacente) o seguita da ketamina per via endovenosa: 0,5 mg/kg in non meno di un minuto (dose possibilmente ripetibile se non si ottiene un'analgosedazione soddisfacente). Il metodo di premedicazione sarà documentato in ogni centro partecipante.

I neonati del gruppo IN-REC-SUR-E dopo l'intubazione riceveranno HFOV a partire da MAP 8 cmH2O; frequenza 15 Hz, con garanzia di volume (1,5-1,7 mL/kg). L'I:E sarà 1:1. Verrà eseguita una procedura di reclutamento polmonare guidata dall'ossigenazione utilizzando incrementi graduali e poi diminuzioni della MAP. La MAP iniziale verrà aumentata gradualmente finché la SpO2 migliora riducendo la FiO2 mantenendo la SpO2 all'interno dell'intervallo target (90-94%) fino a quando l'ossigenazione non migliora più o la FiO2 è uguale o inferiore a 0,25 (MAP iniziale). Successivamente, la MAP verrà ridotta gradualmente fino a quando la SpO2 non si deteriora (MAP di chiusura). Dopo una seconda manovra di reclutamento alla pressione di apertura, la MAP ottimale verrà impostata 2 cmH2O al di sopra della MAP di chiusura. Quindi verranno somministrati 200 mg/kg di poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) tramite un sistema di somministrazione chiuso. I neonati con drive respiratorio sufficiente saranno estubati entro 30 minuti dalla somministrazione del surfattante iniziando nCPAP (7-9 cm H2O) o NIPPV.

I neonati del gruppo LISA assegnati riceveranno 200 mg/kg di poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) durante nCPAP di 7-8 cmH2O. Il surfattante verrà somministrato in 0,5-3 minuti utilizzando il catetere per instillazione tracheale SurfCath™ (VYGON S.A. - Ecouen, Francia) o un catetere a foro terminale da 4-6 F. La bocca del bambino sarà chiusa. In caso di apnea o bradicardia, verrà eseguita la ventilazione a pressione positiva fino al recupero. Dopo la somministrazione del surfattante, continuerà la CPAP (7-9 cm H2O) o la NIPPV.

La PaCO2 transcutanea sarà registrata durante la somministrazione del surfattante in entrambe le procedure (IN-REC-SUR-E e LISA), se disponibili.

Nei neonati nCPAP, la decisione se iniziare la pressione positiva bilivello delle vie aeree o la NIPPV per prevenire la necessità di reintubazione nei neonati di entrambi i gruppi spetterà al neonatologo di turno e sarà considerata nell'analisi finale. I neonati di entrambi i gruppi che soddisfano nuovamente i criteri di fallimento CPAP/NIPPV nelle 24 ore successive riceveranno una seconda dose di surfattante (100 mg/kg di poractant alfa) in base al gruppo randomizzato (IN-REC-SUR-E o LISA).

Le indicazioni per VM dopo IN-REC-SUR-E o LISA saranno: Scarsa ossigenazione con FiO2 superiore a 0,40 per mantenere una SpO2 tra il 90% e il 94% nonostante CPAP (7-9 cm H2O) o NIPPV; respiratorio; apnea, nonostante un supporto respiratorio non invasivo ottimale.

L'esito primario è un esito composito di morte o BPD a 36 settimane di età postmestruale.

RACCOLTA E GESTIONE DEI DATI. Verrà creato un eCRF personalizzato per lo studio. I dati dello studio pseudo-anonimizzati saranno raccolti e gestiti utilizzando gli strumenti di acquisizione elettronica dei dati REDCap ospitati presso la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Tutti i dati raccolti saranno ricavati dalle cartelle cliniche. Tutti i dati sopra elencati nelle sezioni "Misurazione del risultato primario", "Misura del risultato secondario" e "Altri dati raccolti". Gli eventi avversi, i difetti del dispositivo e gli incidenti saranno registrati e segnalati al produttore e all'autorità nazionale competente secondo la legge applicabile.

Analisi statistica I ricercatori hanno ipotizzato che la tecnica IN-REC-SUR-E per la somministrazione di surfattante potrebbe aumentare la sopravvivenza senza BPD a 36 settimane di età postmestruale nei neonati estremamente pretermine, rispetto all'approccio LISA, dal 65% all'80%. I ricercatori hanno basato la stima della differenza del 15% dai dati del German Neonatal Network (GNN) sull'approccio LISA, dai risultati dello studio OPTIMIST recentemente pubblicato e dai dati aggiornati sulla tecnica IN-REC-SUR-E di alcuni studi italiani Centri che hanno continuato a utilizzare questa strategia anche dopo la conclusione dello studio INRECSURE. I ricercatori hanno calcolato che 181 neonati devono essere arruolati in ciascun gruppo per rilevare questa differenza come statisticamente significativa con una potenza del 90% a livello 0,05. 381 pazienti saranno assegnati in modo casuale per accogliere il rischio di arruolare un 5% di pazienti giudicati non conformi ai criteri di inclusione dopo la randomizzazione. I gemelli saranno randomizzati separatamente. Le analisi saranno condotte secondo i principi di intenzione-trattamento e per-protocollo, come suggerito dalle linee guida CONSORT, con l'esito primario valutato nella popolazione in-ten-tion-to-treat. La popolazione per intenzione al trattamento includerà tutti i partecipanti assegnati all'intervento dello studio e la popolazione per protocollo includerà tutti i partecipanti che ricevono e completano l'intervento dello studio e che hanno soddisfatto i criteri dello studio. Per l'esito primario, verrà utilizzato un modello di regressione log-binomiale che corregge i fattori di stratificazione dell'età gestazionale e del centro di studio per stimare il rischio relativo aggiustato (RR). Inoltre, verrà calcolata la riduzione del rischio assoluto e il numero necessario per il trattamento. Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando il software Stata, versione 16. Un'analisi intermedia per la sicurezza per valutare le regole di interruzione prespecificate sarà effettuata al 30% del reclutamento da uno statistico indipendente, mascherato dall'allocazione del trattamento. Gli esiti clinici e di sicurezza prespecificati saranno: mortalità intraospedaliera, emorragia intraventricolare peggiore del grado 2 e pneumotorace. Il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza avrà accesso non mascherato a tutti i dati e discuterà i risultati dell'analisi intermedia con il comitato direttivo in una riunione congiunta. Il comitato direttivo deciderà sulla continuazione della sperimentazione e riferirà al comitato etico centrale.

Durata dello studio: 3 anni CONTROLLO DI QUALITA' E PROCEDURE DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITA' Conformità al protocollo La conformità sarà definita come piena aderenza al protocollo. La conformità al protocollo sarà assicurata da una serie di procedure come: allestimento del sito i ricercatori principali locali sono tenuti a partecipare a riunioni preparatorie in cui i dettagli del protocollo dello studio, la raccolta dei dati, "IN-REC-SUR-E" e "LISA " le procedure saranno accuratamente discusse. Tutti i centri riceveranno istruzioni scritte dettagliate sulla registrazione dei dati via web e, per risolvere eventuali difficoltà, sarà possibile contattare il Centro di coordinamento delle sperimentazioni cliniche. Inoltre, è stato accertato che le procedure "IN-REC-SUR-E" e "LISA" sono seguite in modo simile in tutti i centri partecipanti.