RDS가 ​​있는 조산아에서 INRECSURE와 LISA의 비교 (INRECLISA)

배경: RDS는 미숙아 호흡부전의 주요 원인이며 주산기 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나입니다. 계면활성제는 신생아학에서 잘 확립된 치료법이지만 최적의 투여 방법은 특히 재태 연령 28주 이전에 태어난 조산아(즉, 극도로 낮은 재태 연령 신생아 - ELGAN). MV의 기간은 기관지폐 형성이상(BPD)의 중증도를 결정하는 핵심 요인입니다. IN-SUR-E(INtubate, SURfac-tant, Extubate) 방법은 임상 실습에서 매력적이고 유익하지만 비균질한 계면활성제 분포와 삽관 중 폐 탈락으로 인해 모든 미숙아 신생아에게 보편적으로 적용할 수 없습니다. 조산아의 실패율은 19%에서 69%에 이릅니다. 최근의 무작위 임상 시험에서 계면활성제 투여 직전에 동원 기동을 적용한 후 신속한 발관(INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate[IN-REC-SUR-E])을 통해 MV의 필요성이 줄어드는 것으로 나타났습니다. 불리한 신생아 결과의 위험을 증가시키지 않고 ELGAN의 IN-SUR-E 기술과 비교하여 생후 첫 72시간. 최근에는 기관내 튜브 대신 소형 카테터를 사용하여 자발적 호흡을 하는 영아의 기관에 계면활성제를 도입하는 저침습 계면활성제 투여(LISA) 방법이 개발되었습니다. LISA 기술은 MV를 피하는 초기 계면활성제 처리 CPAP의 이점을 잠재적으로 결합합니다. 계면활성제 투여 방법의 비교 효능에 대한 마지막 네트워크 메타 분석에서 조산아 중 LISA 기술이 IN-SUR-E에 비해 사망률, MV 및 BPD 필요성이 더 낮았지만 이러한 결과는 그렇지 않았습니다. IN-REC-SUR-E 방법과의 비교는 포함하지 않습니다. 더 중요한 것은 ELGAN의 데이터가 임신 연령이 높은 그룹만큼 강력하지 않다는 것입니다. 동일한 메타 분석 저자는 ELGAN에 대한 데이터가 더 높은 재태 연령 그룹만큼 강력하지 않으며 계면활성제 투여 전 폐 동원(IN-REC-SUR-E)이 유망한 새로운 대안을 나타낸다는 데 동의합니다. 따라서 연구자들은 IN-REC-SUR-E 기술을 LISA와 비교하여 ELGAN의 BPD 없이 생존을 증가시키는 이러한 기술의 비교 효과를 평가하기 위해 이 연구를 설계했습니다.

방법: 이 연구의 1차 가설은 HFOV 보충 조작을 통한 IN-REC-SUR-E가 재태 연령 36주에 자발적 호흡 ELGAN 및 nCPAP 또는 비강 간헐적 양압 환기(NIPPV) 실패에서 BPD 없이 생존을 증가시킨다는 것입니다. LISA 치료와 비교한 첫 24시간의 수명.

연구 설계: 이 연구는 ELGAN에서 IN-REC-SUR-E 대 LISA의 비맹검 다기관 무작위 시험입니다.

무작위화 및 마스킹: 유아는 제한된 무작위화 절차에 따라 두 치료 그룹(1:1) 중 하나에 할당됩니다. 층화 요인에는 센터 및 재태 연령(24+0에서 25+6주 또는 26+0에서 27+6주)이 포함됩니다. 배정표는 은폐를 보장하기 위해 공개되지 않으며 무작위 배정은 RedCap(Research Electron-ic Data Capture) 웹 애플리케이션을 통해 제공됩니다. 중재에 대한 할당은 모든 시험 참가자에게 공개됩니다. 부모, 연구 직원 및 의료 팀은 무작위 배정 절차 후에 연구 그룹 할당만 알 수 있습니다.

분만실 관리: 신생아 마스크와 T피스 시스템(예: Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher and Paykel, 오클랜드, 뉴질랜드). 모든 신생아는 마스크 또는 비강 프롱을 통해 최소 6cm H2O의 nCPAP에서 시작됩니다. 숨을 쉬지 않거나 출생 후 처음 60초 이내에 지속적으로 서맥이 있는 신생아는 초기 FiO2가 0.30인 양압 환기를 받게 됩니다. 자발 호흡으로 성공적으로 전환될 영아는 nCPAP(6-7cm H2O) 또는 NIPPV를 통해 NICU로 이송됩니다. 분만실에서 삽관하고 MV를 시작하는 결정은 미국심장협회 지침에 따릅니다. 탯줄을 조이는 방법과 시기는 각 부위의 표준 관행에 따릅니다.

NICU의 비강 CPAP 또는 NIPPV는 7-8cm H2O의 압력 또는 12-15cmH2O의 최고 흡기압 설정, 7-8의 호기말 양압 설정으로 NICU의 비강 CPAP 또는 NIPPV를 수행합니다. cmH2O 및 분당 30-40회 호흡 속도. 영아는 FiO2 ≥ 0.30이 필요한 경우 IN-REC-SUR-E 또는 LISA와 함께 계면활성제를 투여받아 최소 30분 동안 SpO2를 90%~94% 사이로 유지합니다. 영아의 임상 상태가 급속히 악화되거나 pCO2가 65mmHg(8.5kPa) 이상이고 pH가 7.20 미만이거나 폐 초음파 점수가 >8인 호흡성 산증이 발생하는 경우에도 유아에게 계면활성제를 투여합니다. 정맥 내 카페인 구연산염(20mg/kg)의 부하 용량을 분만실에서 또는 NICU에 입원한 직후(생후 2시간 이내) 또는 어떤 경우든 계면활성제 투여 전, 그 후 매일 아침- 필요에 따라 5-10 mg/kg의 정맥 주사 용량.

두 그룹의 모든 신생아는 1분 안에 아트로핀 정맥주사(10µg/kg)를 사용한 후 5분 이내에 펌프 주입으로 펜타닐: 0.5µg/kg 정맥주사(만족스러운 진통 진정 효과를 얻지 못한 경우 반복 가능한 용량)를 사용하여 시술 전 약물을 투여받습니다. 또는 이후 케타민 정맥 주사: 1분 이내에 0.5 mg/kg(만족스러운 진통 진정 효과를 얻지 못한 경우 반복 가능한 용량). 전처치 방법은 각 참여 센터에서 문서화됩니다.

삽관 후 IN-REC-SUR-E 그룹 영아는 MAP 8 cmH2O에서 시작하여 HFOV를 받습니다. 주파수 15Hz, 용량 보장(1.5-1.7mL/kg). I:E는 1:1이 될 것입니다. 산소화 유도 폐 동원 절차는 MAP에서 단계적 증가 후 감소를 사용하여 수행됩니다. 시작 MAP는 SpO2가 개선되는 한 단계적으로 증가하여 산소 공급이 더 이상 개선되지 않거나 FiO2가 0.25 이하가 될 때까지(Open MAP) SpO2를 목표 범위(90-94%) 내로 유지하면서 FiO2를 감소시킵니다. 다음으로 MAP는 SpO2가 저하될 때까지 단계적으로 감소합니다(MAP 종료). 개방 압력에서 두 번째 모집 기동 후 최적의 MAP는 폐쇄 MAP보다 2cmH2O 위에 설정됩니다. 이어서 폐쇄형 투여 시스템을 통해 200 mg/kg의 포락탄트 알파(Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy)를 투여할 것이다. 충분한 호흡 능력이 있는 유아는 nCPAP(7-9cm H2O) 또는 NIPPV를 시작하는 계면활성제 투여 후 30분 이내에 발관됩니다.

할당된 LISA Group 유아는 7-8cmH2O의 nCPAP 동안 포락탄트 알파(Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy) 200mg/kg을 투여받습니다. 계면활성제는 SurfCath™ 기관 점적 카테터(VYGON S.A. - Ecouen, 프랑스) 또는 4-6 F 말단 구멍 카테터를 사용하여 0.5-3분에 걸쳐 투여됩니다. 유아의 입은 닫힐 것입니다. 무호흡이나 서맥의 경우 회복될 때까지 양압호흡을 시행한다. 계면활성제 투여 후 CPAP(7-9cm H2O) 또는 NIPPV를 계속합니다.

가능한 경우 두 절차(IN-REC-SUR-E 및 LISA)에서 계면활성제 투여 중에 경피적 PaCO2가 기록됩니다.

nCPAP 영아의 경우 두 그룹의 영아에서 재삽관의 필요성을 방지하기 위해 이중 수준 양압 또는 NIPPV를 시작할지 여부에 대한 결정은 근무 중인 신생아 전문의에게 달려 있으며 최종 분석에서 고려됩니다. 다음 24시간 동안 CPAP/NIPPV 실패 기준을 다시 충족하는 두 그룹의 영아는 무작위 그룹(IN-REC-SUR-E 또는 IN-REC-SUR-E 또는 리사).

IN-REC-SUR-E 또는 LISA 후 MV에 대한 적응증은 다음과 같습니다. CPAP(7-9cm H2O) 또는 NIPPV에도 불구하고 SpO2를 90%~94% 사이로 유지하기 위해 FiO2가 0.40보다 큰 산소 공급 부족; 호흡기; 최적의 비침습적 호흡 지원에도 불구하고 무호흡.

1차 결과는 월경 후 36주령에 사망 또는 BPD의 복합 결과입니다.

데이터 수집 및 관리. 연구를 위해 맞춤형 eCRF(전자 증례 보고서 양식)가 생성됩니다. 의사 익명화된 연구 데이터는 Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS(https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/)에서 호스팅되는 REDCap 전자 데이터 캡처 도구를 사용하여 수집 및 관리됩니다. 수집된 모든 데이터는 임상 기록에서 얻습니다. 위의 모든 데이터는 "1차 결과 측정", "2차 결과 측정" 및 "기타 수집 데이터" 섹션에 나열되어 있습니다. 유해 사례, 장치 결함 및 사고는 해당 법률에 따라 제조업체 및 국가 관할 당국에 기록 및 보고됩니다.

통계 분석 연구자들은 계면활성제 투여를 위한 IN-REC-SUR-E 기술이 LISA 접근법과 관련하여 월경 후 36주령의 초조산아에서 BPD 없이 생존율을 65%에서 80%로 증가시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. 연구자들은 LISA 접근법에 대한 GNN(German Neonatal Network) 데이터, 최근 발표된 OPTIMIST 시험 결과 및 일부 이탈리아인의 IN-REC-SUR-E 기술에 대한 업데이트된 데이터로부터 15% 차이 추정치를 기반으로 했습니다. INRECSURE 연구가 종료된 후에도 이 전략을 계속 사용하는 센터. 연구자들은 이 차이를 0.05 수준에서 90% 검정력으로 통계적으로 유의한 것으로 탐지하려면 각 그룹에 181명의 신생아가 등록되어야 한다고 계산했습니다. 381명의 환자는 무작위화 후 포함 기준을 충족하지 않는 것으로 판단된 환자의 5%를 등록할 위험을 수용하기 위해 무작위로 할당됩니다. 쌍둥이는 별도로 무작위 배정됩니다. CONSORT 가이드라인에서 제안한 대로 치료 의도 및 프로토콜별 원칙에 따라 분석을 수행하고 치료 의도 모집단에서 주요 결과를 평가합니다. 치료 의향 모집단에는 연구 개입에 할당된 모든 참가자가 포함되며, 프로토콜별 모집단에는 연구 개입을 받고 완료하고 연구 기준을 충족한 모든 참가자가 포함됩니다. 일차 결과의 경우 재태 연령 및 연구 센터의 계층화 요인을 보정하는 로그 이항 회귀 모델을 사용하여 조정된 상대 위험도(RR)를 추정합니다. 또한 절대 위험 감소 및 치료에 필요한 횟수가 계산됩니다. 통계 분석은 Stata 소프트웨어 버전 16을 사용하여 수행됩니다. 사전 지정된 중단 규칙을 평가하기 위한 안전성에 대한 중간 분석은 치료 할당에 가려진 독립적인 통계학자에 의해 모집의 30%에서 수행됩니다. 사전 지정된 임상 및 안전성 결과는 병원 내 사망률, 2등급보다 더 심한 심실내 출혈 및 기흉입니다. 데이터 및 안전 모니터링 위원회는 모든 데이터에 공개적으로 액세스할 수 있으며 합동 회의에서 조정 위원회와 중간 분석 결과를 논의할 것입니다. 운영위원회는 재판의 지속 여부를 결정하고 중앙윤리위원회에 보고할 예정이다.

연구 기간: 3년 품질 관리 및 품질 보증 절차 프로토콜 준수 준수는 프로토콜을 완전히 준수하는 것으로 정의됩니다. 프로토콜 준수는 다음과 같은 여러 절차에 의해 보장됩니다. 사이트 설정 현지 수석 조사자는 연구 프로토콜, 데이터 수집, "IN-REC-SUR-E" 및 "LISA"의 세부 사항이 있는 준비 회의에 참여해야 합니다. " 절차는 정확하게 논의됩니다. 모든 센터는 웹 기반 데이터 기록에 대한 자세한 서면 지침을 받게 되며, 발생할 수 있는 어려움을 해결하기 위해 임상 시험 조정 센터에 연락할 수 있습니다. 또한 "IN-REC-SUR-E" 및 "LISA" 절차는 모든 참여 센터에서 유사하게 준수되는 것으로 확인되었습니다.