Vergelijking van INRECSURE en LISA bij premature neonaten met RDS (INRECLISA)

ACHTERGROND: RDS is de belangrijkste oorzaak van respiratoire insufficiëntie bij te vroeg geboren baby's en een van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Surfactant is een gevestigde therapie in de neonatologie, maar de optimale toedieningsmethode blijft onopgelost, vooral met de focus op het vermijden van MV bij te vroeg geboren baby's geboren vóór een zwangerschapsduur van 28 weken (d.w.z. extreem lage zwangerschapsduur pasgeborenen - ELGAN). De duur van MV is een belangrijke bepalende factor voor de ernst van bronchopulmonaire dysplasie (BPD). Hoewel aantrekkelijk en nuttig in de klinische praktijk, kan de methode INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) niet universeel worden toegepast op alle premature neonaten vanwege de niet-homogene verdeling van oppervlakteactieve stoffen en het wegvallen van de longen tijdens intubatie, resulterend in in faalpercentage bij te vroeg geboren baby's variërend van 19% tot 69%. Een recent gerandomiseerd klinisch onderzoek toonde aan dat de toepassing van een wervingsmanoeuvre vlak voor de toediening van oppervlakteactieve stoffen, gevolgd door snelle extubatie (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), de behoefte aan MV tijdens de eerste 72 uur vergeleken met de IN-SUR-E-techniek in ELGAN, zonder het risico op ongunstige neonatale uitkomsten te vergroten. Onlangs is een minder invasieve methode voor het toedienen van oppervlakteactieve stoffen (LISA) ontwikkeld waarbij oppervlakteactieve stoffen worden ingebracht in de luchtpijp van spontaan ademhalende baby's met behulp van een kleine katheter in plaats van een endo-tracheale tube. De LISA-techniek combineert mogelijk de voordelen van een vroege CPAP-behandeling met oppervlakteactieve stoffen, waarbij MV wordt vermeden. Uit de laatste me-ta-analyses van het netwerk naar de vergelijkende werkzaamheid van methoden voor toediening van surfactanten bleek dat bij te vroeg geboren baby's de LISA-techniek geassocieerd was met een lagere kans op sterfte, behoefte aan MV en BPD in vergelijking met IN-SUR-E, maar deze bevindingen deden dat wel vergelijking met de IN-REC-SUR-E-methode niet inbegrepen. Wat nog belangrijker is, is dat de gegevens voor ELGAN niet zo robuust zijn als voor de hogere zwangerschapsleeftijden. Dezelfde auteurs van meta-analyse zijn het erover eens dat de gegevens voor ELGAN niet zo betrouwbaar zijn als voor de groep met een hogere zwangerschapsduur en dat rekrutering van longen vóór toediening van surfactanten (IN-REC-SUR-E) een veelbelovend nieuw alternatief is. De onderzoekers hebben daarom deze studie ontworpen om de IN-REC-SUR-E-techniek te vergelijken met LISA voor het evalueren van de vergelijkende effectiviteit van deze technieken bij het verhogen van de overleving zonder BPD van ELGAN's.

METHODEN: De primaire hypothese van deze studie is dat IN-REC-SUR-E via een HFOV-rekruteringsmanoeuvre de overleving vergroot zonder BPD bij een zwangerschapsduur van 36 weken bij spontaan ademende ELGAN en falende nCPAP of nasale intermitterende positieve drukventilatie (NIPPV) tijdens de eerste 24 uur van het leven in vergelijking met LISA-behandeling.

Onderzoeksopzet: dit onderzoek is een niet-geblindeerde gerandomiseerde studie in meerdere centra van IN-REC-SUR-E vs. LISA in ELGAN's.

Randomisatie en maskering: baby's worden toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen (1:1) volgens een beperkte randomisatieprocedure. Stratificatiefactoren omvatten de leeftijd van het centrum en de zwangerschapsduur (24+0 tot 25+6 weken of 26+0 tot 27+6 weken). De toewijzingstabel wordt niet openbaar gemaakt om verborgenheid te garanderen en de randomisatie wordt geleverd via de webtoepassing Research Electron-ic Data Capture (RedCap). De opdracht tot interventie zal voor alle proefdeelnemers worden ontmaskerd: ouders, onderzoekspersoneel en medisch team zullen pas op de hoogte zijn van de studiegroeptoewijzing na randomisatieprocedures.

Beheer in de verloskamer: Neonaten worden na de geboorte gestabiliseerd met positieve druk met behulp van een neonataal masker en een T-stuksysteem (d.w.z. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher and Paykel, Auckland, Nieuw-Zeeland). Alle neonaten worden gestart op nCPAP van minimaal 6 cm H2O via masker of neustanden. Pasgeborenen die niet ademen of die aanhoudend bradycardisch zijn binnen de eerste 60 seconden na de geboorte, krijgen positieve drukbeademing met een initiële FiO2 van 0,30. Baby's die met succes worden overgezet naar spontane ademhaling, worden overgebracht naar de NICU op nCPAP (6-7 cm H2O) of NIPPV. De beslissing om te intuberen en MV te starten in de verloskamer zal in overeenstemming zijn met de richtlijnen van de American Heart Association. De methode en timing van het afklemmen van de navelstreng is zoals gebruikelijk op elke locatie.

Behandeling met oppervlakteactieve stoffen Nasale CPAP of NIPPV in de NICU wordt uitgevoerd door middel van neustanden of een neusmasker, met een druk van 7-8 cm H2O of met een instelling van piekinademingsdruk van 12-15 cmH2O, positieve eind-expiratoire druk van 7-8 cmH2O en een snelheid van respectievelijk 30-40 ademhalingen/min. Baby's krijgen surfactant met IN-REC-SUR-E of LISA als ze een FiO2 ≥ 0,30 nodig hebben om een ​​SpO2 tussen 90% en 94% te behouden gedurende ten minste 30 minuten. Zuigelingen zullen ook surfactant krijgen als hun klinische toestand snel verslechtert of als ze respiratoire acidose ontwikkelen, gedefinieerd als een pCO2 van meer dan 65 mmHg (8,5 kPa) en een pH van minder dan 7,20, of met een longechografiescore van >8. Een oplaaddosis intraveneuze cafeïnecitraat (20 mg/kg) wordt gegeven in de verloskamer of onmiddellijk na opname op de NICU (binnen 2 uur na het leven) of in ieder geval voorafgaand aan de toediening van surfactant, gevolgd door een dagelijkse inname in de ochtend. traveneuze dosis van 5-10 mg/kg naar behoefte.

Alle pasgeborenen van beide groepen krijgen preprocedurele medicatie met intraveneuze atropine (10 µg/kg) in één minuut gevolgd door intraveneuze fentanyl: 0,5 µg/kg via pompinfusie in niet minder dan 5 minuten (mogelijk herhaalbare dosis als bevredigende analgosatie niet wordt verkregen) of gevolgd door intraveneus ketamine: 0,5 mg/kg in niet minder dan één minuut (eventueel herhaalbare dosis als geen bevredigende analgosedatie wordt verkregen). De premedicatiemethode zal in elk deelnemend centrum worden gedocumenteerd.

Zuigelingen uit de IN-REC-SUR-E-groep krijgen na intubatie HFOV vanaf MAP 8 cmH2O; frequentie 15 Hz, met volumegarantie (1,5-1,7 ml/kg). De I:E wordt 1:1. Een door oxygenatie geleide procedure voor het rekruteren van longen zal worden uitgevoerd met stapsgewijze verhogingen en vervolgens verlagingen in MAP. De start-MAP wordt stapsgewijs verhoogd zolang SpO2 de FiO2 verbetert en de SpO2 binnen het doelbereik houdt (90-94 %) totdat de oxygenatie niet langer verbetert of de FiO2 gelijk is aan of kleiner is dan 0,25 (openings-MAP). Vervolgens wordt de MAP stapsgewijs verlaagd totdat de SpO2 verslechtert (MAP sluiten). Na een tweede rekruteringsmanoeuvre bij de openingsdruk zal de optimale MAP 2 cmH2O boven de sluitings-MAP worden ingesteld. Vervolgens wordt 200 mg/kg poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italië) via een gesloten toedieningssysteem toegediend. Baby's met voldoende ademhalingsdrang worden binnen 30 minuten na toediening van oppervlakteactieve stof, bij aanvang van nCPAP (7-9 cm H2O) of NIPPV, geëxtubeerd.

Toegewezen baby's van de LISA Group krijgen 200 mg/kg poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italië) tijdens nCPAP van 7-8 cmH2O. Surfactant wordt gedurende 0,5-3 minuten toegediend met behulp van de SurfCath™ tracheale instillatiekatheter (VYGON S.A. - Ecouen, Frankrijk) of een 4-6 F eindgatkatheter. De mond van het kind zal gesloten zijn. In gevallen van apneu of bradycardie zal positieve drukbeademing worden uitgevoerd tot herstel. Na toediening van oppervlakteactieve stoffen wordt CPAP (7-9 cm H2O) of NIPPV voortgezet.

Transcutane PaCO2 zal worden geregistreerd tijdens toediening van oppervlakteactieve stoffen in beide procedures (IN-REC-SUR-E en LISA), indien beschikbaar.

Bij nCPAP-baby's zal de beslissing om te beginnen met bilevel positieve luchtwegdruk of NIPPV om de noodzaak van herintubatie bij baby's van beide groepen te voorkomen, aan de dienstdoende neonatoloog zijn en zal in de uiteindelijke analyse worden overwogen. Baby's in beide groepen die opnieuw voldoen aan de CPAP/NIPPV-faalcriteria gedurende de volgende 24 uur zullen een tweede dosis surfactant (100 mg/kg poractant alfa) krijgen volgens de gerandomiseerde groep (IN-REC-SUR-E of LISA).

De indicaties voor MV na IN-REC-SUR-E of LISA zijn: Slechte oxygenatie met FiO2 van meer dan 0,40 om een ​​SpO2 tussen 90% en 94% te behouden ondanks CPAP (7-9 cm H2O) of NIPPV; ademhalingswegen; apneu, ondanks optimale niet-invasieve ademhalingsondersteuning.

De primaire uitkomstmaat is een samengestelde uitkomst van overlijden of BPS op een postmenstruele leeftijd van 36 weken.

GEGEVENSVERZAMELING EN BEHEER. Voor het onderzoek wordt een op maat gemaakt eCRF (elektronisch casusrapportformulier) gemaakt. Pseudo-geanonimiseerde onderzoeksgegevens zullen worden verzameld en beheerd met behulp van REDCap-tools voor elektronische gegevensverzameling die worden gehost bij Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Alle verzamelde gegevens worden verkregen uit de klinische dossiers. Alle hierboven vermelde gegevens in de secties 'Primaire uitkomstmaat', 'Secundaire uitkomstmaat' en 'Overige verzamelde gegevens'. Bijwerkingen, defecten aan het apparaat en incidenten worden geregistreerd en gerapporteerd aan de fabrikant en de nationale bevoegde autoriteit volgens de toepasselijke wetgeving.

Statistische analyse De onderzoekers veronderstelden dat de IN-REC-SUR-E-techniek voor toediening van surfactanten de overleving zonder BPS op 36 weken postmenstruele leeftijd bij extreem vroeggeboren baby's zou kunnen verhogen, met inachtneming van de LISA-benadering, van 65% naar 80%. De onderzoekers baseerden de schatting van het verschil van 15% op de gegevens van het Duitse Neonatale Netwerk (GNN) op de LISA-benadering, op de resultaten van de onlangs gepubliceerde OPTIMIST-studie en op bijgewerkte gegevens over de IN-REC-SUR-E-techniek van enkele Italiaanse Centra die deze strategie bleven gebruiken, zelfs nadat de INRECSURE-studie was beëindigd. De onderzoekers berekenden dat er in elke groep 181 pasgeborenen moeten worden ingeschreven om dit verschil als statistisch significant te detecteren met een power van 90% op een niveau van 0,05. 381 patiënten zullen willekeurig worden toegewezen om rekening te houden met het risico van inschrijving van 5% van de patiënten die na randomisatie niet aan de inclusiecriteria voldoen. Tweelingen worden afzonderlijk gerandomiseerd. Analyses zullen worden uitgevoerd volgens de intention-to-treat- en per-protocol-principes, zoals voorgesteld door de CONSORT-richtlijnen, waarbij het primaire resultaat wordt beoordeeld in de in-ten-tion-to-treat-populatie. De intention-to-treat-populatie omvat alle deelnemers die zijn toegewezen aan de studie-interventie, en de per-protocol-populatie omvat alle deelnemers die de studie-interventie hebben ontvangen en voltooid en die voldeden aan de studiecriteria. Voor de primaire uitkomst zal een log-binomiaal regressiemodel worden gebruikt dat corrigeert voor de stratificatiefactoren zwangerschapsduur en studiecentrum om het gecorrigeerde relatieve risico (RR) te schatten. Bovendien wordt de absolute risicoreductie en de number-needed-to-treat berekend. Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van Stata-software, versie 16. Een tussentijdse veiligheidsanalyse om de vooraf gespecificeerde stopregels te evalueren zal worden uitgevoerd bij 30 % van de rekrutering door een onafhankelijke statisticus, gemaskeerd voor de behandelingstoewijzing. De vooraf gespecificeerde klinische en veiligheidsuitkomsten zijn: ziekenhuissterfte, intraventriculaire bloeding erger dan graad 2 en pneumothorax. De data- en veiligheidsmonitoring board krijgt ongemaskeerde toegang tot alle data en bespreekt de resultaten van de tussentijdse analyse met de stuurgroep in een gezamenlijke vergadering. De stuurgroep beslist over het vervolg van de studie en rapporteert aan de centrale ethische commissie.

Studieduur: 3 jaar PROCEDURES VOOR KWALITEITSCONTROLE EN KWALITEITSBORGING Naleving van het protocol Naleving wordt gedefinieerd als volledige naleving van het protocol. Naleving van het protocol zal worden gegarandeerd door een aantal procedures, zoals: het opzetten van de locatie lokale hoofdonderzoekers moeten deelnemen aan voorbereidende vergaderingen waarin details over het onderzoeksprotocol, gegevensverzameling, "IN-REC-SUR-E" en "LISA "procedures zullen nauwkeurig worden besproken. Alle centra zullen gedetailleerde schriftelijke instructies krijgen over webgebaseerde gegevensregistratie en om mogelijke problemen op te lossen, zal het mogelijk zijn om contact op te nemen met het Clinical Trials Coordinating Centre. Bovendien is vastgesteld dat de procedures "IN-REC-SUR-E" en "LISA" in alle deelnemende centra op dezelfde manier worden gevolgd.