RDSの早産新生児におけるINRECSUREとLISAの比較 (INRECLISA)

背景: RDS は、早産児の呼吸不全の主な原因であり、周産期の罹患率と死亡率の主要な原因の 1 つです。 サーファクタントは新生児学において十分に確立された治療法ですが、その最適な投与方法は未解決のままであり、特に妊娠 28 週より前に生まれた早産児の MV を回避することに重点が置かれています (つまり、 在胎週数が極めて低い新生児 - ELGAN)。 MV の持続時間は、気管支肺異形成 (BPD) の重症度の重要な決定要因です。 INtubate、SURfac-tant、Extubate (IN-SUR-E) 法は、臨床診療では魅力的で有益ですが、挿管中のサーファクタントの不均一な分布と肺のデリクルートメントのために、すべての早産児に普遍的に適用することはできません。早産児の失敗率は 19% から 69% です。 最近の無作為化臨床試験では、サーファクタント投与の直前にリクルートメント操作を適用し、続いて迅速な抜管 (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]) を行うと、術後の MV の必要性が減少することが示されました。 ELGAN の IN-SUR-E 技術と比較して、生後 72 時間で、新生児の有害転帰のリスクを増加させることはありません。 最近、気管内チューブの代わりに小さなカテーテルを使用して、自発的に呼吸する乳児の気管にサーファクタントを導入する低侵襲サーファクタント投与（LISA）法が開発されました。 LISA 技術は、MV を回避する初期サーファクタント治療 CPAP の利点を潜在的に組み合わせます。 サーファクタント投与方法の比較有効性に関する最新のネットワーク メタ分析では、早産児の場合​​、LISA 技術は、IN-SUR-E と比較して、死亡率の低い可能性、MV および BPD の必要性と関連していることがわかりましたが、これらの調査結果はIN-REC-SUR-E 法との比較は含まない。 さらに重要なことに、ELGAN のデータは、より高い妊娠年齢グループほど堅牢ではありません。 メタアナリシスの同じ著者は、ELGAN のデータは妊娠年齢の高いグループほど堅牢ではなく、界面活性剤投与前の肺動員 (IN-REC-SUR-E) が有望な新しい代替手段であることに同意しています。 したがって、研究者は、IN-REC-SUR-E 技術と LISA を比較して、ELGAN の BPD を伴わない生存率を高めるこれらの技術の比較有効性を評価するために、この研究を設計しました。

方法: この研究の主な仮説は、HFOV リクルートメント操作を介した IN-REC-SUR-E は、ELGAN の自発呼吸および nCPAP または鼻間欠的陽圧換気 (NIPPV) の失敗において、在胎 36 週で BPD を伴わない生存率を増加させるというものである。 LISA 治療と比較した生後 24 時間。

研究デザイン: この研究は、ELGAN における IN-REC-SUR-E と LISA の非盲検多施設ランダム化試験です。

無作為化とマスキング: 乳児は、制限された無作為化手順に従って、2 つの治療グループ (1:1) のいずれかに割り当てられます。 層別化因子には、中心および妊娠期間 (24+0 から 25+6 週または 26+0 から 27+6 週) が含まれます。 隠蔽を確実にするために割り当ての表は開示されず、ランダム化は Research Electron-ic Data Capture (RedCap) Web アプリケーションを通じて提供されます。 介入への割り当ては、すべての試験参加者に公開されます。保護者、研究スタッフ、および医療チームは、無作為化手順後の研究グループの割り当てのみを認識します。

分娩室での管理: 新生児は、新生児マスクと T ピース システム (つまり、 Neopuff Infant Resuscitator ®、Fisher and Paykel、オークランド、ニュージーランド）。 すべての新生児は、マスクまたは鼻プロングを介して少なくとも 6 cm H2O の nCPAP で開始されます。 呼吸をしていないか、出生後 60 秒以内に持続的に徐脈になっている新生児は、初期 FiO2 が 0.30 の陽圧換気を受けます。 自発呼吸への移行に成功した乳児は、nCPAP (6-7 cm H2O) または NIPPV で NICU に移送されます。 挿管して分娩室で MV を開始するという決定は、米国心臓協会のガイドラインに従って行われます。 臍帯クランプの方法とタイミングは、各サイトの標準的な慣行に従います。

サーファクタント治療 NICU での鼻 CPAP または NIPPV は、7 ～ 8 cmH2O の圧力または 12 ～ 15 cmH2O の最大吸気圧、7 ～ 8 の呼気終末圧の設定で、鼻プロングまたは鼻マスクによって実行されます。 cmH2O および毎分 30 ～ 40 呼吸の速度。 幼児は、FiO2 ≥ 0.30 が必要な場合、IN-REC-SUR-E または LISA を含むサーファクタントを受け取り、SpO2 を 90% から 94% の間で少なくとも 30 分間維持します。 臨床状態が急速に悪化するか、pCO2 が 65 mmHg (8.5 kPa) を超え、pH が 7.20 未満であると定義される呼吸性アシドーシスを発症する場合、または肺の超音​​波スコアが 8 を超える乳児には、サーファクタントも投与されます。 静脈内クエン酸カフェイン (20 mg/kg) の負荷用量は、分娩室で、または NICU への入院直後 (生後 2 時間以内)、またはいずれにせよサーファクタント投与の前に投与され、その後、毎日の朝に必要に応じて 5 ～ 10 mg/kg の経口投与。

両方のグループのすべての新生児は、1分間に静脈内アトロピン（10μg/ kg）を使用し、続いて静脈内フェンタニル：0.5μg/ kgをポンプ注入により5分以上（満足のいく鎮静が得られない場合は、おそらく反復可能な用量）またはその後にケタミンの静脈内投与: 0.5 mg/kg を 1 分以上 (十分な鎮静が得られない場合は反復投与可能)。 前投薬の方法は、各参加センターで文書化されます。

挿管後の IN-REC-SUR-E グループの乳児は、MAP 8 cmH2O から始まる HFOV を受けます。周波数 15 Hz、容量保証付き (1.5 ～ 1.7 mL/kg)。 I:E は 1:1 になります。 酸素化ガイド付きの肺リクルートメント手順は、MAP で段階的に増加してから減少して実行されます。 酸素化が改善しなくなるか、FiO2 が 0.25 以下になるまで (開始 MAP)、SpO2 が目標範囲 (90 ～ 94 %) 内に維持されるように SpO2 が改善される限り、開始 MAP は段階的に増加します。 次に、SpO2 が悪化するまで MAP を段階的に減らします (MAP を閉じます)。 開始圧力での 2 回目のリクルートメント操作の後、最適な MAP は終了 MAP より 2 cmH2O 上に設定されます。 次に、200 mg/kg のポラクタント アルファ (Chiesi Farmaceutici S.p.A.、パルマ、イタリア) を閉鎖投与システムで投与します。 十分な呼吸ドライブを持つ乳児は、nCPAP (7-9 cm H2O) または NIPPV を開始するサーファクタント投与後 30 分以内に抜管されます。

割り当てられた LISA グループの乳児は、7 ～ 8 cmH2O の nCPAP 中に 200 mg/kg のポラクタント アルファ (Chiesi Farmaceutici S.p.A.、パルマ、イタリア) を受け取ります。 界面活性剤は、SurfCath™ 気管注入カテーテル (VYGON S.A. - Ecouen, France)、または 4-6 F エンドホール カテーテルを使用して 0.5 ～ 3 分かけて投与されます。 赤ちゃんの口は閉じます。 無呼吸や徐脈の場合は、回復するまで陽圧換気を行います。 サーファクタント投与後、CPAP (7-9 cm H2O) または NIPPV を継続します。

可能な場合、両方の手順 (IN-REC-SUR-E および LISA) でサーファクタント投与中に経皮的 PaCO2 が記録されます。

nCPAP 乳児では、両群の乳児の再挿管の必要性を防ぐためにバイレベル気道陽圧または NIPPV を開始するかどうかの決定は当直の新生児科医に任され、最終的な分析で考慮されます。 次の24時間の間にCPAP / NIPPV失敗基準を再び満たす両方のグループの乳児は、無作為化されたグループ（IN-REC-SUR-Eまたはリサ）。

IN-REC-SUR-E または LISA 後の MV の適応は次のとおりです。呼吸;最適な非侵襲的呼吸サポートにもかかわらず、無呼吸。

一次転帰は、月経後 36 週齢での死亡または BPD の複合転帰です。

データの収集と管理。 研究用にカスタマイズされた eCRF (電子症例報告書) が作成されます。 疑似匿名化された研究データは、Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli、IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/) でホストされている REDCap 電子データ キャプチャ ツールを使用して収集および管理されます。 収集されたすべてのデータは、臨床記録から取得されます。 上記のすべてのデータは、「一次結果測定」、「二次結果測定」、および「その他の収集データ」セクションにリストされています。 有害事象、デバイスの欠陥、インシデントは記録され、適用法に従って製造業者および国の管轄当局に報告されます。

統計分析 研究者らは、サーファクタント投与のための IN-REC-SUR-E 技術は、LISA アプローチに関して、超早産児の月経後 36 週での BPD なしの生存率を 65% から 80% に増加させる可能性があるという仮説を立てました。 研究者は、LISA アプローチに関するドイツの新生児ネットワーク (GNN) のデータ、最近発表された OPTIMIST 試験の結果、および一部のイタリア人の IN-REC-SUR-E 技術に関する更新されたデータに基づいて、15% の差を推定しました。 INRECSURE 研究が終了した後もこの戦略を使用し続けたセンター。 研究者は、この差を 0.05 レベルで 90% の検出力で統計的に有意であると検出するには、各グループに 181 人の新生児を登録する必要があると計算しました。 無作為化後に選択基準を満たさないと判断された患者の5％を登録するリスクに対応するために、381人の患者が無作為に割り当てられます。 双子は別々にランダム化されます。 分析は、CONSORTガイドラインで提案されているように、治療意図およびプロトコルごとの原則に従って行われ、主要な結果は治療意図集団で評価されます。 治療意図集団には、研究介入に割り当てられたすべての参加者が含まれ、プロトコルごとの集団には、研究介入を受けて完了し、研究基準を満たしたすべての参加者が含まれます。 主要な結果については、妊娠期間と研究センターの層別化要因を修正する対数二項回帰モデルを使用して、調整された相対リスク（RR）を推定します。 さらに、絶対的なリスク低減と治療に必要な数が計算されます。 統計分析は、Stata ソフトウェア バージョン 16 を使用して行われます。 事前に指定された停止規則を評価するための安全性の中間分析は、独立した統計学者によって、治療の割り当てをマスクして、採用の 30% で行われます。 事前に指定された臨床的および安全性の結果は、院内死亡率、グレード2よりも悪い脳室内出血、および気胸になります。 データおよび安全監視委員会は、すべてのデータへの非公開アクセスを持ち、合同会議で運営委員会との中間分析の結果について議論します。 運営委員会は、試験の継続を決定し、中央倫理委員会に報告します。

研究期間: 3 年 品質管理と品質保証の手順 プロトコルへの準拠 準拠は、プロトコルへの完全な順守として定義されます。 プロトコールへの準拠は、次のような多くの手順によって保証されます。 サイトのセットアップ 現地の主任研究者は、研究プロトコル、データ収集、「IN-REC-SUR-E」および「LISA」の詳細を説明する準備会議に参加する必要があります。 」 手順は正確に議論されます。 すべてのセンターは、Web ベースのデータ記録に関する詳細な書面による指示を受け取り、起こりうる問題を解決するために、臨床試験調整センターに連絡することができます。 また、「IN-REC-SUR-E」および「LISA」の手続きは、全参加施設で同様に行われていることが確認されています。