INRECSURE 和 LISA 在 RDS 早产儿中的比较 (INRECLISA)

背景：RDS 是早产儿呼吸衰竭的主要原因，也是围产期发病率和死亡率的主要原因之一。 表面活性剂是新生儿学中公认的治疗方法，但其最佳给药方法仍未解决，尤其是重点放在避免 28 周胎龄（即 28 周胎龄之前出生的早产儿 MV） 极低胎龄新生儿 - ELGAN）。 MV 的持续时间是支气管肺发育不良 (BPD) 严重程度的关键决定因素。 尽管插管、表面活性剂、拔管 (IN-SUR-E) 方法在临床实践中具有吸引力和益处，但由于插管过程中表面活性物质分布不均匀和肺组织减少，因此不能普遍应用于所有早产新生儿，导致早产儿的失败率在 19% 到 69% 之间。 最近的一项随机临床试验表明，在给予表面活性剂之前应用肺复张操作，然后快速拔管 (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E])，减少了 MV 的需要与 ELGAN 中的 IN-SUR-E 技术相比，生命最初 72 小时不会增加不良新生儿结局的风险。 最近，开发了一种微创表面活性剂给药 (LISA) 方法，该方法使用小导管代替气管插管将表面活性剂引入自主呼吸的婴儿气管中。 LISA 技术潜在地结合了早期表面活性剂治疗 CPAP 避免 MV 的好处。 最后一项关于表面活性剂给药方法比较功效的网络荟萃分析发现，在早产儿中，与 IN-SUR-E 相比，LISA 技术与较低的死亡率、MV 和 BPD 需求相关，但这些发现确实不包括与 IN-REC-SUR-E 方法的比较。 更重要的是，ELGAN 的数据不如较高孕龄组的数据可靠。 荟萃分析的同一作者同意 ELGAN 的数据不如较高孕龄组的数据可靠，并且表面活性剂给药前的肺募集 (IN-REC-SUR-E) 代表了一种有前途的新选择。 因此，研究人员设计了这项研究，将 IN-REC-SUR-E 技术与 LISA 进行比较，以评估这些技术在提高 ELGAN 无 BPD 生存率方面的比较有效性。

方与 LISA 治疗相比，生命的前 24 小时。

研究设计：本研究是在 ELGAN 中对 IN-REC-SUR-E 与 LISA 进行的非盲多中心随机试验。

随机化和掩蔽：根据限制性随机化程序，婴儿将被分配到两个治疗组之一 (1:1)。 分层因素将包括中心和胎龄（24+0 至 25+6 周或 26+0 至 27+6 周）。 分配表将不会公开以确保隐蔽性，随机化将通过 Research Electron-ic Data Capture (RedCap) 网络应用程序提供。 干预分配将对所有试验参与者公开：父母、研究人员和医疗团队将仅在随机化程序后才知道研究组分配。

产房管理：新生儿出生后将使用新生儿面罩和 T 型接头系统（即 Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher and Paykel, Auckland, New Zealand）。 所有新生儿都将通过面罩或鼻塞开始使用至少 6 cm H2O 的 nCPAP。 出生后 60 秒内没有呼吸或持续心动过缓的新生儿将接受初始 FiO2 为 0.30 的正压通气。 将成功过渡到自主呼吸的婴儿将通过 nCPAP (6-7 cm H2O) 或 NIPPV 转移到 NICU。 在产房内插管和启动 MV 的决定将符合美国心脏协会指南。 脐带夹紧的方法和时间将按照每个站点的标准实践进行。

表面活性剂治疗 NICU 中的经鼻 CPAP 或 NIPPV 将通过鼻塞或鼻罩进行，压力为 7-8 cm H2O 或吸气峰值压力设置为 12-15 cmH2O，呼气末正压为 7-8 cmH2O 和 30-40 次呼吸/分钟的速率，分别。 如果婴儿需要 FiO2 ≥ 0.30，则他们将接受含 IN-REC-SUR-E 或 LISA 的表面活性剂，将 SpO2 维持在 90% 至 94% 之间至少 30 分钟。 如果婴儿的临床状况会迅速恶化或会出现呼吸性酸中毒（定义为 pCO2 超过 65 mmHg (8.5 kPa) 且 pH 值低于 7.20，或肺部超声评分 >8），也将给予婴儿表面活性剂。 将在产房或进入新生儿重症监护病房后立即（出生后 2 小时内）或在任何情况下在表面活性剂给药前给予负荷剂量的静脉内柠檬酸咖啡因（20 mg/kg），然后每天早上在-根据需要给予 5-10 mg/kg 的静脉剂量。

两组的所有新生儿都将在一分钟内接受静脉注射阿托品（10 µg/kg）的术前药物，然后静脉注射芬太尼：在不少于 5 分钟内通过泵输注 0.5 µg/kg（如果未获得令人满意的镇痛效果，则可能重复剂量）或随后静脉注射氯胺酮：0.5 mg/kg，不少于一分钟（如果未获得令人满意的镇痛效果，则可能重复给药）。 每个参与中心都将记录术前给药的方法。

插管后 IN-REC-SUR-E 组婴儿将从 MAP 8 cmH2O 开始接受 HFOV；频率 15 Hz，具有体积保证 (1.5-1.7 mL/kg)。 I:E 将是 1:1。 氧合引导的肺复张程序将在 MAP 中使用逐步递增然后递减来执行。 只要 SpO2 改善，就会逐步增加起始 MAP，降低 FiO2，将 SpO2 保持在目标范围内 (90-94%)，直到氧合作用不再改善或 FiO2 等于或小于 0.25（打开 MAP）。 接下来，MAP 将逐步降低，直到 SpO2 恶化（关闭 MAP）。 在开启压力下进行第二次复张操作后，最佳 MAP 将设置为比关闭 MAP 高 2 cmH2O。 然后 200 mg/kg 的 poractant alfa（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，Parma，Italy）将通过封闭的给药系统进行给药。 具有足够呼吸动力的婴儿将在表面活性剂给药开始 nCPAP (7-9 cm H2O) 或 NIPPV 后 30 分钟内拔管。

分配的 LISA 组婴儿将在 7-8 cmH2O 的 nCPAP 期间接受 200 mg/kg 的 poractant alfa（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，意大利帕尔马）。 将使用 SurfCath™ 气管滴注导管（VYGON S.A. - Ecouen，法国）或 4-6 F 端孔导管在 0.5-3 分钟内施用表面活性剂。 婴儿的嘴巴将被关闭。 在呼吸暂停或心动过缓的情况下，将进行正压通气直至恢复。 施用表面活性剂后，将继续进行 CPAP (7-9 cm H2O) 或 NIPPV。

如果可用，将在两种程序（IN-REC-SUR-E 和 LISA）中的表面活性剂给药期间记录经皮 PaCO2。

在 nCPAP 婴儿中，是否开始双水平气道正压或 NIPPV 以防止两组婴儿需要重新插管的决定将由值班的新生儿科医生决定，并将在最终分析中予以考虑。 在接下来的 24 小时内再次符合 CPAP/NIPPV 失败标准的两组婴儿将根据随机分组（IN-REC-SUR-E 或 IN-REC-SUR-E 或丽莎）。

IN-REC-SUR-E 或 LISA 后 MV 的适应症是： 尽管使用 CPAP (7-9 cm H2O) 或 NIPPV，氧合不良且 FiO2 大于 0.40 以将 SpO2 维持在 90% 至 94% 之间；呼吸;呼吸暂停，尽管有最佳的无创呼吸支持。

主要结局是绝经后 36 周时死亡或 BPD 的复合结局。

数据收集和管理。 将为研究创建定制的 eCRF（电子病例报告表）。 将使用 Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/) 托管的 REDCap 电子数据采集工具收集和管理伪匿名研究数据。 所有收集的数据将从临床记录中获得。 以上所有数据均列于“主要结果测量”、“次要结果测量”和“其他收集的数据”部分。 根据适用法律，不良事件、设备缺陷和事件将被记录并报告给制造商和国家主管当局。

统计分析 研究人员假设，相对于 LISA 方法，用于表面活性剂给药的 IN-REC-SUR-E 技术可能会将绝经后 36 周无 BPD 的存活率从 65% 提高到 80%。 研究人员根据 LISA 方法的德国新生儿网络 (GNN) 数据、最近发表的 OPTIMIST 试验的结果以及一些意大利的 IN-REC-SUR-E 技术的更新数据估计了 15% 的差异即使在 INRECSURE 研究结束后仍继续使用该策略的中心。 研究人员计算出，每组必须登记 181 名新生儿，才能检测出这种差异具有 90% 的统计显着性，功效为 0.05 水平。 381 名患者将被随机分配，以适应在随机化后被判断为不符合纳入标准的 5% 患者入组的风险。 双胞胎将被单独随机分配。 分析将根据 CONSORT 指南建议的意向治疗和符合方案原则进行，主要结果在意向治疗人群中进行评估。 意向治疗人群将包括分配到研究干预的所有参与者，符合方案人群将包括所有接受并完成研究干预并符合研究标准的参与者。 对于主要结果，将使用校正孕龄和研究中心分层因素的对数二项式回归模型来估计调整后的相对风险 (RR)。 此外，将计算绝对风险降低和需要治疗的人数。 将使用版本 16 的 Stata 软件进行统计分析。 评估预定停止规则的安全性中期分析将由独立统计学家在 30% 的招募中进行，对治疗分配不知情。 预先指定的临床和安全结果将是：院内死亡率、脑室内出血严重于 2 级和气胸。 数据和安全监测委员会将可以公开访问所有数据，并将在联席会议上与指导委员会讨论中期分析的结果。 指导委员会将决定是否继续进行试验，并将向中央伦理委员会报告。

研究持续时间：3 年 质量控制和质量保证程序 遵守协议 遵守将被定义为完全遵守协议。 将通过一系列程序确保遵守方案，例如： 现场设置 当地主要研究人员必须参加筹备会议，其中详细说明研究方案、数据收集、“IN-REC-SUR-E”和“LISA” " 程序将得到准确讨论。 所有中心都将收到关于基于网络的数据记录的详细书面说明，并且，为了解决可能遇到的困难，可以联系临床试验协调中心。 此外，已确定所有参与中心都类似地遵循“IN-REC-SUR-E”和“LISA”程序。