Sammenligning av INRECSURE og LISA hos premature nyfødte med RDS (INRECLISA)

BAKGRUNN: RDS representerer hovedårsaken til respirasjonssvikt hos premature spedbarn og en av hovedårsakene til perinatal sykelighet og dødelighet. Surfactant er en veletablert terapi innen neonatologi, men dens optimale administrasjonsmetode forblir uløst, spesielt med fokus på å unngå MV hos premature spedbarn født før 28 ukers svangerskapsalder (dvs. ekstremt lav svangerskapsalder nyfødte - ELGAN). Varigheten av MV er en nøkkeldeterminant for alvorlighetsgraden av bronkopulmonær dysplasi (BPD). Selv om den er attraktiv og fordelaktig i klinisk praksis, kan ikke INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E)-metoden brukes universelt på alle premature nyfødte på grunn av ikke-homogen distribusjon av overflateaktive stoffer og lunge-derekruttering under intubering, noe som resulterer i i feilrate hos premature spedbarn fra 19 % til 69 %. En nylig randomisert klinisk studie viste at bruken av en rekrutteringsmanøver rett før administrering av overflateaktive stoffer, etterfulgt av rask ekstubering (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), reduserte behovet for MV under første 72 timer av livet sammenlignet med IN-SUR-E-teknikk i ELGAN, uten å øke risikoen for uønskede neonatale utfall. Nylig ble det utviklet en mindre invasiv surfaktantadministreringsmetode (LISA) med surfaktant introdusert i luftrøret til spedbarn som puster spontant ved hjelp av et lite kateter i stedet for en endo-trakeal tube. LISA-teknikken kombinerer potensielt fordelene ved tidlig surfaktantbehandling CPAP som unngår MV. De siste nettverks-me-ta-analysene om den komparative effekten av metoder for administrasjon av overflateaktive stoffer fant at blant premature spedbarn var LISA-teknikk assosiert med lavere sannsynlighet for dødelighet, behov for MV og BPD sammenlignet med IN-SUR-E, men disse funnene gjorde det. inkluderer ikke sammenligning med IN-REC-SUR-E metoden. Enda viktigere er at data for ELGAN ikke er like robuste som for de høyere svangerskapsaldersgruppene. De samme forfatterne av metaanalyse er enige om at data for ELGAN ikke er like robuste som for høyere svangerskapsalder, og at lungerekruttering før administrering av overflateaktivt middel (IN-REC-SUR-E) representerer et lovende nytt alternativ. Etterforskerne utformet derfor denne studien for å sammenligne IN-REC-SUR-E-teknikken med LISA for å evaluere den komparative effektiviteten til disse teknikkene for å øke overlevelsen uten BPD av ELGAN.

METODER: Den primære hypotesen i denne studien er at IN-REC-SUR-E via en HFOV rekrutteringsmanøver øker overlevelsen uten BPD ved 36 ukers svangerskapsalder ved spontan pusting av ELGAN og sviktende nCPAP eller nasal intermitterende positivt trykkventilasjon (NIPPV) under første 24 timer i livet sammenlignet med LISA-behandling.

Studiedesign: denne studien er en ublindet multisenter randomisert studie av IN-REC-SUR-E vs. LISA i ELGAN.

Randomisering og maskering: spedbarn vil bli allokert til en av de to behandlingsgruppene (1:1) i henhold til en begrenset randomiseringsprosedyre. Stratifiseringsfaktorer vil inkludere senter- og svangerskapsalder (24+0 til 25+6 uker eller 26+0 til 27+6 uker). Tildelingstabellen vil ikke bli avslørt for å sikre skjul, og randomiseringen vil bli gitt gjennom Research Electron-ic Data Capture (RedCap) nettapplikasjon. Oppdraget til intervensjon vil bli avslørt for alle forsøksdeltakere: Foreldre, forskningspersonell og medisinsk team vil bare være klar over prosedyrene for tildeling av studiegruppe etter randomisering.

Ledelse i føderommet: Nyfødte vil bli stabilisert etter fødselen med positivt trykk ved hjelp av en neonatal maske og et T-stykkesystem (dvs. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher og Paykel, Auckland, New Zealand). Alle nyfødte vil bli startet på nCPAP på minst 6 cm H2O via maske eller nesestifter. Nyfødte som ikke puster eller som er vedvarende bradykardiske i løpet av de første 60 sekundene etter fødselen vil få positivt trykkventilasjon med initial FiO2 på 0,30. Spedbarn som vil bli overført til spontan pusting vil bli overført til NICU på nCPAP (6-7 cm H2O) eller NIPPV. Beslutningen om å intubere og starte MV på fødestuen vil være i samsvar med American Heart Association Guidelines. Metode og tidspunkt for navlestrengsklemming vil være i henhold til standard praksis på hvert sted.

Surfaktantbehandling Nasal CPAP eller NIPPV i NICU vil utføres med nesestifter eller nesemaske, med et trykk på 7-8 cm H2O eller med en innstilling av topp inspirasjonstrykk på 12-15 cmH2O, positivt endeekspiratorisk trykk på 7-8 cmH2O og hastighet på henholdsvis 30-40 pust/min. Spedbarn vil få overflateaktive stoffer med IN-REC-SUR-E eller LISA hvis de trenger en FiO2 ≥ 0,30 opprettholde en SpO2 mellom 90 % til 94 % i minst 30 minutter. Spedbarn vil også få overflateaktive stoffer hvis deres kliniske status vil forverres raskt eller vil utvikle respiratorisk acidose definert som en pCO2 mer enn 65 mmHg (8,5 kPa) og en pH mindre enn 7,20, eller med lungeultralydskåring >8. En ladningsdose av intravenøs koffeinsitrat (20 mg/kg) vil bli gitt på føderommet eller umiddelbart etter innleggelse på NICU (innen 2 timer etter livet) eller i alle fall før administrasjon av overflateaktivt middel, etterfulgt av en daglig morgen i- travenøs dose på 5-10 mg/kg etter behov.

Alle nyfødte i begge grupper vil få preprosedyremedisiner med intravenøs atropin (10 µg/kg) i løpet av ett minutt etterfulgt av intravenøs fentanyl: 0,5 µg/kg ved pumpeinfusjon på ikke mindre enn 5 minutter (muligens repeterbar dose dersom tilfredsstillende analgosering ikke oppnås) eller etterfulgt av intravenøst ​​ketamin: 0,5 mg/kg på ikke mindre enn ett minutt (muligens repeterbar dose dersom tilfredsstillende analgosering ikke oppnås). Metode for premedisinering vil bli dokumentert i hvert deltakende senter.

IN-REC-SUR-E gruppe spedbarn etter intubasjon, vil motta HFOV fra og med MAP 8 cmH2O; frekvens 15 Hz, med volumgaranti (1,5-1,7 mL/kg). I:E vil være 1:1. En oksygeneringsveiledet lungerekrutteringsprosedyre vil bli utført ved hjelp av trinnvise inkrementer og deretter dekrementer i MAP. Start-MAP vil økes trinnvis så lenge SpO2 forbedres og reduserer FiO2 og holder SpO2 innenfor målområdet (90-94 %) til oksygeneringen ikke lenger forbedres eller FiO2 er lik eller mindre enn 0,25 (åpnings-MAP). Deretter vil MAP reduseres trinnvis til SpO2 forringes (lukke MAP). Etter en andre rekrutteringsmanøver ved åpningstrykket, vil den optimale MAP-en settes 2 cmH2O over den avsluttende MAP-en. Deretter vil 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) via et lukket administrasjonssystem administreres. Spedbarn med tilstrekkelig åndedrettsdrift vil bli ekstubert innen 30 minutter etter administrering av overflateaktive stoffer starter nCPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV.

Spedbarn i LISA-gruppen vil motta 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia) under nCPAP på 7-8 cmH2O. Surfaktant vil bli administrert over 0,5-3 minutter ved bruk av SurfCath™ trakeal instillasjonskateter (VYGON S.A. - Ecouen, Frankrike), eller et 4-6 F endehullskateter. Spedbarnets munn vil være lukket. I tilfeller av apné eller bradykardi vil overtrykksventilasjon bli utført frem til bedring. Etter administrering av overflateaktivt middel vil CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV fortsette.

Transkutan PaCO2 vil bli registrert under administrering av overflateaktivt middel i begge prosedyrene (IN-REC-SUR-E og LISA), hvis tilgjengelig.

Hos nCPAP-spedbarn vil beslutningen om å starte bilevel positivt luftveistrykk eller NIPPV for å forhindre behovet for re-intubering hos spedbarn i begge grupper være opp til vakthavende neonatolog og vil bli vurdert i den endelige analysen. Spedbarn i begge gruppene som oppfyller CPAP/NIPPV-feilkriteriene igjen i løpet av de påfølgende 24 timene vil motta en andre dose surfaktant (100 mg/kg poraktant alfa) i henhold til den randomiserte gruppen (IN-REC-SUR-E eller LISA).

Indikasjonene for MV etter IN-REC-SUR-E eller LISA vil være: Dårlig oksygenering med FiO2 på over 0,40 for å opprettholde en SpO2 mellom 90 % til 94 % til tross for CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV; luftveiene; apné, til tross for optimal ikke-invasiv respirasjonsstøtte.

Primært utfall er et sammensatt utfall av død eller BPD ved 36 ukers postmenstruell alder.

DATAINNSAMLING OG FORVALTNING. Et tilpasset eCRF (elektronisk saksrapportskjema) vil bli opprettet for studien. Pseudo-anonimiserte studiedata vil bli samlet inn og administrert ved hjelp av REDCap elektroniske datafangstverktøy som er vert for Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Alle innsamlede data vil bli hentet fra de kliniske journalene. Alle data ovenfor er oppført i delene "Primært resultatmål", "sekundært resultatmål" og "Andre innsamlede data". Uønskede hendelser, enhetsmangler og hendelser vil bli registrert og rapportert til produsenten og den nasjonale kompetente myndigheten i henhold til gjeldende lov.

Statistisk analyse Etterforskerne antok at IN-REC-SUR-E teknikk for surfaktantadministrering kan øke overlevelsen uten BPD ved 36 uker etter menstruell alder hos ekstremt premature spedbarn, i forhold til LISA-tilnærming, fra 65 % til 80 %. Etterforskerne baserte 15 % forskjellsestimatet fra dataene til det tyske neonatale nettverket (GNN) på LISA-tilnærmingen, fra resultatene fra OPTIMIST-studien som nylig ble publisert og fra oppdaterte data om IN-REC-SUR-E-teknikken til noen italienere Sentre som fortsatte å bruke denne strategien selv etter at INRECSURE-studien var avsluttet. Etterforskerne beregnet at 181 nyfødte må registreres i hver gruppe for å oppdage denne forskjellen som statistisk signifikant med 90 % kraft på 0,05-nivå. 381 pasienter vil bli tilfeldig tildelt for å imøtekomme risikoen for å registrere 5 % av pasientene som ikke oppfyller inklusjonskriteriene etter randomisering. Tvillinger vil bli randomisert separat. Analyser vil bli utført i henhold til intensjon-å-behandle og per-protokoll-prinsippene, som foreslått av CONSORT-retningslinjene, med det primære resultatet vurdert i populasjonen som skal behandles. Intention-to-treat-populasjonen vil inkludere alle deltakere som er tildelt studieintervensjon, og per-protokollpopulasjonen vil inkludere alle deltakere som mottar og fullfører studieintervensjonen, og som oppfylte studiekriteriene. For det primære utfallet vil en log-binomial regresjonsmodell som korrigerer for stratifiseringsfaktorene for svangerskapsalder og studiesenter bli brukt for å estimere den justerte relative risikoen (RR). Dessuten vil den absolutte risikoreduksjonen og antallet som må behandles beregnes. Statistiske analyser vil bli gjort med Stata programvare, versjon 16. En interimsanalyse for sikkerhet for å evaluere de forhåndsdefinerte stoppreglene vil bli gjort ved 30 % av rekrutteringen av en uavhengig statistiker, maskert til behandlingstildelingen. De forhåndsspesifiserte kliniske og sikkerhetsmessige utfallene vil være: sykehusmortalitet, intraventrikulær blødning verre enn grad 2 og pneumothorax. Data- og sikkerhetsovervåkingsstyret vil ha umaskert tilgang til alle data og vil diskutere resultatene av interimanalysen med styringsgruppen i et felles møte. Styringskomiteen vil ta stilling til videreføring av rettssaken og rapportere til den sentrale etiske komité.

Studiens varighet: 3 år KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING PROSEDYRER Overholdelse av protokoll Overholdelse vil bli definert som full overholdelse av protokoll. Overholdelse av protokollen vil bli sikret ved hjelp av en rekke prosedyrer som: stedsoppsett lokale hovedetterforskere er pålagt å delta i forberedende møter der detaljer om studieprotokoll, datainnsamling, "IN-REC-SUR-E" og "LISA" " prosedyrer vil bli nøyaktig diskutert. Alle sentrene vil få detaljert skriftlig instruksjon om nettbasert dataregistrering, og for å løse mulige problemer vil det være mulig å kontakte koordineringssenteret for kliniske utprøvinger. I tillegg har det blitt konstatert at "IN-REC-SUR-E" og "LISA" prosedyrer følges på samme måte i alle deltakende sentre.