Srovnání INRECSURE a LISA u předčasně narozených novorozenců s RDS (INRECLISA)

POZADÍ: RDS představuje hlavní příčinu respiračního selhání u předčasně narozených dětí a jednu z hlavních příčin perinatální morbidity a mortality. Surfaktant je dobře zavedenou terapií v neonatologii, ale jeho optimální způsob podávání zůstává nevyřešený, zejména se zaměřením na zamezení MV u předčasně narozených dětí narozených před 28. týdnem gestačního věku (tj. novorozenci s extrémně nízkým gestačním věkem - ELGAN). Doba trvání MV je klíčovým determinantem závažnosti bronchopulmonární dysplazie (BPD). Ačkoli je metoda INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) atraktivní a prospěšná v klinické praxi, nelze ji univerzálně aplikovat na všechny předčasně narozené novorozence kvůli nehomogenní distribuci surfaktantu a derecruitmentu plic během intubace, což má za následek v míře selhání u předčasně narozených dětí v rozmezí od 19 % do 69 %. Nedávná randomizovaná klinická studie ukázala, že použití náborového manévru těsně před podáním surfaktantu, následovaného rychlou extubací (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), snížilo potřebu MV během prvních 72 hodin života ve srovnání s technikou IN-SUR-E v ELGAN, aniž by se zvýšilo riziko nepříznivých neonatálních výsledků. Nedávno byla vyvinuta metoda méně invazivního podávání surfaktantu (LISA) se surfaktantem zaváděným do průdušnice spontánně dýchajících kojenců pomocí malého katétru namísto endotracheální trubice. Technika LISA potenciálně kombinuje výhody časného ošetření povrchově aktivní látkou CPAP zabraňující MV. Poslední síťové metaanalýzy o srovnávací účinnosti metod pro podávání povrchově aktivní látky zjistily, že u předčasně narozených dětí byla technika LISA spojena s nižší pravděpodobností úmrtnosti, potřebou MV a BPD ve srovnání s IN-SUR-E, ale tato zjištění ano. nezahrnuje srovnání s metodou IN-REC-SUR-E. Ještě důležitější je, že údaje pro ELGAN nejsou tak robustní jako pro vyšší věkové skupiny gestace. Stejní autoři metaanalýzy souhlasí s tím, že data pro ELGAN nejsou tak kritická jako pro vyšší věkovou skupinu gestace a že nábor plic před podáním surfaktantu (IN-REC-SUR-E) představuje slibnou novou alternativu. Výzkumníci proto navrhli tuto studii tak, aby porovnala techniku ​​IN-REC-SUR-E s LISA pro vyhodnocení srovnávací účinnosti těchto technik při zvýšení přežití bez BPD u ELGANů.

METODY: Primární hypotézou této studie je, že IN-REC-SUR-E prostřednictvím náborového manévru HFOV zvyšuje přežití bez BPD ve 36. týdnu gestačního věku u spontánně dýchajícího ELGAN a selhání nCPAP nebo nazální intermitentní ventilace pozitivním tlakem (NIPPV) během prvních 24 hodin života ve srovnání s léčbou LISA.

Design studie: tato studie je nezaslepená multicentrická randomizovaná studie IN-REC-SUR-E vs. LISA u ELGANů.

Randomizace a maskování: kojenci budou rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin (1:1) podle omezeného randomizačního postupu. Stratifikační faktory budou zahrnovat centrum a gestační věk (24+0 až 25+6 týdnů nebo 26+0 až 27+6 týdnů). Tabulka alokace nebude zveřejněna, aby bylo zajištěno utajení, a randomizace bude poskytnuta prostřednictvím webové aplikace Research Electron-ic Data Capture (RedCap). Zadání intervence bude odhaleno všem účastníkům studie: rodiče, výzkumný personál a lékařský tým budou vědět o přidělení studijní skupiny až po randomizačních procedurách.

Vedení na porodním sále: Novorozenci budou po porodu stabilizováni pozitivním tlakem pomocí novorozenecké masky a systému T-kusu (t.j. Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Auckland, Nový Zéland). Všem novorozencům bude zahájena léčba nCPAP alespoň 6 cm H2O pomocí masky nebo nosních hrotů. Novorozenci, kteří nedýchají nebo jsou trvale bradykardickí během prvních 60 sekund po narození, dostanou přetlakovou ventilaci s počáteční hodnotou FiO2 0,30. Kojenci, kteří budou úspěšně převedeni na spontánní dýchání, budou převedeni na NICU na nCPAP (6-7 cm H2O) nebo NIPPV. Rozhodnutí o intubaci a zahájení MV na porodním sále bude v souladu s pokyny American Heart Association Guidelines. Způsob a načasování sevření pupeční šňůry bude probíhat podle standardní praxe na každém místě.

Léčba surfaktanty Nosní CPAP nebo NIPPV na JIP se bude provádět pomocí nosních hrotů nebo nosní masky, s tlakem 7-8 cm H2O nebo s nastavením špičkového inspiračního tlaku 12-15 cmH2O, pozitivního koncového exspiračního tlaku 7-8 cmH2O a rychlost 30-40 dechů/min. Kojenci dostanou povrchově aktivní látku s IN-REC-SUR-E nebo LISA, pokud potřebují FiO2 ≥ 0,30 udržovat SpO2 mezi 90 % až 94 % po dobu alespoň 30 minut. Kojencům bude také podáván surfaktant, pokud se jejich klinický stav rychle zhorší nebo se u nich rozvine respirační acidóza definovaná jako pCO2 vyšší než 65 mmHg (8,5 kPa) a pH nižší než 7,20, nebo se skóre ultrazvuku plic >8. Nasycovací dávka kofein citrátu intravenózně (20 mg/kg) bude podána na porodním sále nebo bezprostředně po přijetí na JIP (do 2 hodin života) nebo v každém případě před podáním surfaktantu, následovaná každodenní ranní in- intravenózní dávka 5-10 mg/kg podle potřeby.

Všichni novorozenci z obou skupin dostanou preprocedurální medikaci s použitím intravenózního atropinu (10 µg/kg) za jednu minutu a následně intravenózního fentanylu: 0,5 µg/kg infuzí pumpou za ne méně než 5 minut (možná opakovatelná dávka, pokud není dosaženo uspokojivé analgosedace) nebo následovaný intravenózním ketaminem: 0,5 mg/kg za ne méně než jednu minutu (možná opakovatelná dávka, pokud není dosaženo uspokojivé analgosedace). Způsob premedikace bude dokumentován v každém zúčastněném centru.

Děti skupiny IN-REC-SUR-E po intubaci dostanou HFOV počínaje MAP 8 cmH2O; frekvence 15 Hz, se zárukou objemu (1,5-1,7 ml/kg). I:E bude 1:1. Procedura náboru plic s řízenou oxygenací bude provedena s použitím postupných přírůstků a poté snižování v MAP. Počáteční MAP se bude postupně zvyšovat, dokud se bude SpO2 zlepšovat a snižuje FiO2 a udržuje SpO2 v cílovém rozmezí (90-94 %), dokud se okysličení již nezlepšuje nebo dokud FiO2 nebude rovna nebo nižší než 0,25 (otevření MAP). Dále se MAP bude postupně snižovat, dokud se SpO2 nezhorší (uzavření MAP). Po druhém náborovém manévru při otevíracím tlaku se optimální MAP nastaví 2 cm H2O nad uzavírací MAP. Poté se podá 200 mg/kg poraktantu alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Itálie) prostřednictvím uzavřeného systému podávání. Kojenci s dostatečnou dechovou silou budou extubováni do 30 minut po podání surfaktantu zahájením nCPAP (7-9 cm H2O) nebo NIPPV.

Děti zařazené do skupiny LISA dostanou 200 mg/kg poraktantu alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Itálie) během nCPAP 7-8 cmH2O. Surfaktant bude podáván po dobu 0,5-3 min pomocí tracheálního instilačního katetru SurfCath™ (VYGON S.A. - Ecouen, Francie) nebo 4-6 F katetru s koncovým otvorem. Ústa dítěte budou zavřená. V případě apnoe nebo bradykardie bude až do zotavení prováděna přetlaková ventilace. Po podání surfaktantu bude pokračovat CPAP (7-9 cm H2O) nebo NIPPV.

Transkutánní PaCO2 bude zaznamenáván během podávání surfaktantu v obou postupech (IN-REC-SUR-E a LISA), pokud jsou k dispozici.

U kojenců s nCPAP bude rozhodnutí, zda zahájit dvouúrovňový pozitivní tlak v dýchacích cestách nebo NIPPV, aby se předešlo nutnosti reintubace u kojenců obou skupin, na neonatologovi ve službě a bude zváženo v konečné analýze. Kojenci v obou skupinách, kteří během následujících 24 hodin znovu splní kritéria selhání CPAP/NIPPV, dostanou druhou dávku surfaktantu (100 mg/kg poraktantu alfa) podle randomizované skupiny (IN-REC-SUR-E nebo LISA).

Indikace pro MV po IN-REC-SUR-E nebo LISA budou: Špatná oxygenace s FiO2 vyšším než 0,40 pro udržení SpO2 mezi 90 % až 94 % navzdory CPAP (7-9 cm H2O) nebo NIPPV; respirační; apnoe, i přes optimální neinvazivní respirační podporu.

Primární výsledek je složený výsledek smrti nebo BPD ve věku 36 týdnů po menstruaci.

SBĚR A SPRÁVA DAT. Pro studii bude vytvořen přizpůsobený eCRF (elektronický formulář pro hlášení případu). Pseudo-anonimizovaná data studie budou shromažďována a spravována pomocí nástrojů elektronického sběru dat REDCap hostovaných na Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Všechna shromážděná data budou získána z klinických záznamů. Všechna data výše uvedená v sekcích "Primární výstupní opatření", "Sekundární výstupní opatření" a "Další shromážděné údaje". Nežádoucí události, nedostatky zařízení a incidenty budou zaznamenávány a hlášeny výrobci a příslušnému národnímu úřadu v souladu s platnými zákony.

Statistická analýza Výzkumníci předpokládali, že technika IN-REC-SUR-E pro podávání surfaktantu může zvýšit přežití bez BPD ve 36. týdnu postmenstruačního věku u extrémně předčasně narozených dětí, s ohledem na přístup LISA, ze 65 % na 80 %. Vyšetřovatelé založili odhad 15 % rozdílu z údajů německé sítě pro novorozence (GNN) na přístupu LISA, z výsledků nedávno zveřejněné studie OPTIMIST a z aktualizovaných údajů o technice IN-REC-SUR-E některých italských Centra, která pokračovala v používání této strategie i po skončení studie INRECSURE. Vyšetřovatelé vypočítali, že do každé skupiny musí být zařazeno 181 novorozenců, aby byl tento rozdíl detekován jako statisticky významný s 90% silou na úrovni 0,05. Náhodně bude rozděleno 381 pacientů, aby se zohlednilo riziko zařazení 5 % pacientů, kteří po randomizaci nesplňují kritéria pro zařazení. Dvojčata budou náhodně náhodně vybrána. Analýzy budou prováděny v souladu se zásadami „intent-to-treat“ a „per-protocol“, jak navrhují pokyny CONSORT, s primárním výsledkem hodnoceným v populaci in-ten-tion-to-treat. Populace se záměrem léčit bude zahrnovat všechny účastníky přiřazené ke studijní intervenci a populace podle protokolu bude zahrnovat všechny účastníky, kteří obdrží a dokončí studijní intervenci a kteří splnili studijní kritéria. Pro primární výsledek bude k odhadu upraveného relativního rizika (RR) použit logaritmicko-binomický regresní model korigující stratifikační faktory gestačního věku a centra studie. Kromě toho bude vypočítáno absolutní snížení rizika a počet potřebných k léčbě. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru Stata, verze 16. Průběžná analýza bezpečnosti k vyhodnocení předem specifikovaných pravidel zastavení bude provedena u 30 % náboru nezávislým statistikem, maskovaným podle přidělení léčby. Předem specifikované klinické a bezpečnostní výsledky budou: hospitalizační mortalita, intraventrikulární hemoragie horší než stupeň 2 a pneumotorax. Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti bude mít nezakrytý přístup ke všem údajům a na společné schůzi projedná výsledky prozatímní analýzy s řídícím výborem. Řídící výbor rozhodne o pokračování procesu a podá zprávu ústřední etické komisi.

Délka studia: 3 roky POSTUPY KONTROLY KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY Shoda s protokolem Shoda bude definována jako plné dodržování protokolu. Soulad s protokolem bude zajištěn řadou postupů, jako je: nastavení místa místní hlavní výzkumníci se musí účastnit přípravných setkání, na kterých budou podrobnosti protokolu studie, sběr dat, „IN-REC-SUR-E“ a „LISA“ “ Postupy budou přesně prodiskutovány. Všechna centra obdrží podrobnou písemnou instruktáž o internetovém záznamu dat a pro řešení případných potíží bude možné kontaktovat Koordinační centrum klinických studií. Navíc bylo zjištěno, že postupy „IN-REC-SUR-E“ a „LISA“ jsou ve všech zúčastněných centrech dodržovány podobně.