Jämförelse av INRECSURE och LISA hos prematura nyfödda med RDS (INRECLISA)

BAKGRUND: RDS representerar den främsta orsaken till andningssvikt hos prematura spädbarn och en av de främsta orsakerna till perinatal morbiditet och mortalitet. Surfactant är en väletablerad terapi inom neonatologi, men dess optimala administreringsmetod förblir olöst, särskilt med fokus på att undvika MV hos prematura spädbarn födda före 28 veckors graviditetsålder (dvs. nyfödda med extremt låg graviditetsålder - ELGAN). Varaktigheten av MV är en viktig bestämningsfaktor för svårighetsgraden av bronkopulmonär dysplasi (BPD). Även om den är attraktiv och fördelaktig i klinisk praxis, kan metoden INtubate, SURfactant, Extubate (IN-SUR-E) inte tillämpas universellt på alla för tidigt födda nyfödda på grund av icke-homogen distribution av ytaktiva ämnen och lungborttagning under intubation, vilket resulterar i misslyckandefrekvensen hos för tidigt födda spädbarn varierar från 19 % till 69 %. En nyligen genomförd randomiserad klinisk prövning visade att tillämpningen av en rekryteringsmanöver strax före administrering av ytaktiva ämnen, följt av snabb extubering (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), minskade behovet av MV under de första 72 timmarna i livet jämfört med IN-SUR-E-tekniken i ELGAN, utan att öka risken för negativa neonatala resultat. Nyligen utvecklades en metod för mindre invasiv administrering av ytaktiva ämnen (LISA) med ytaktivt medel som introducerades i luftstrupen hos spädbarn som andas spontant med hjälp av en liten kateter istället för en endo-trakealtub. LISA-tekniken kombinerar potentiellt fördelarna med tidig behandling av ytaktiva ämnen CPAP som undviker MV. De senaste nätverks-meta-analyserna av den jämförande effektiviteten av metoder för administrering av ytaktiva ämnen fann att bland prematura spädbarn var LISA-tekniken associerad med lägre sannolikhet för dödlighet, behov av MV och BPD jämfört med IN-SUR-E, men dessa fynd gjorde det. inkluderar inte jämförelse med IN-REC-SUR-E-metoden. Ännu viktigare är att data för ELGAN inte är lika robusta som för de högre graviditetsåldersgrupperna. Samma författare till metaanalys är överens om att data för ELGAN inte är lika robusta som för högre graviditetsålder och att lungrekrytering före administrering av ytaktivt medel (IN-REC-SUR-E) representerar ett lovande nytt alternativ. Utredarna utformade därför denna studie för att jämföra IN-REC-SUR-E-tekniken med LISA för att utvärdera den jämförande effektiviteten av dessa tekniker för att öka överlevnaden utan BPD av ELGAN.

METODER: Den primära hypotesen för denna studie är att IN-REC-SUR-E via en HFOV-rekryteringsmanöver ökar överlevnaden utan BPD vid 36 veckors graviditetsålder vid spontanandning av ELGAN och sviktande nCPAP eller nasal intermittent positivt tryckventilation (NIPPV) under första 24 timmarna i livet jämfört med LISA-behandling.

Studiedesign: denna studie är en oblindad randomiserad multicenterstudie av IN-REC-SUR-E vs. LISA i ELGAN.

Randomisering och maskering: spädbarn kommer att tilldelas en av de två behandlingsgrupperna (1:1) enligt ett begränsat randomiseringsförfarande. Stratifieringsfaktorer kommer att inkludera centrum och graviditetsålder (24+0 till 25+6 veckor eller 26+0 till 27+6 veckor). Fördelningstabellen kommer inte att avslöjas för att säkerställa döljande och randomiseringen kommer att tillhandahållas genom Research Electronic Data Capture (RedCap) webbapplikation. Uppdraget till intervention kommer att avslöjas för alla försöksdeltagare: föräldrar, forskarpersonal och medicinskt team kommer endast att vara medvetna om förfarandena för tilldelning av studiegrupp efter randomisering.

Hantering i förlossningsrummet: Nyfödda kommer att stabiliseras efter födseln med positivt tryck med hjälp av en neonatal mask och ett T-styckesystem (dvs. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher och Paykel, Auckland, Nya Zeeland). Alla nyfödda kommer att startas med nCPAP på minst 6 cm H2O via mask eller nässtift. Nyfödda som inte andas eller som är ihållande bradykardi inom de första 60 sekunderna efter födseln kommer att få övertrycksventilation med initial FiO2 på 0,30. Spädbarn som framgångsrikt kommer att övergå till spontan andning kommer att överföras till NICU på nCPAP (6-7 cm H2O) eller NIPPV. Beslutet att intubera och starta MV i förlossningsrummet kommer att ske i enlighet med American Heart Associations riktlinjer. Metod och tidpunkt för fastklämning av navelsträngen kommer att vara enligt standardpraxis på varje plats.

Behandling med ytaktiva ämnen Nasal CPAP eller NIPPV på NICU kommer att utföras med nasala utsprång eller näsmask, med ett tryck på 7-8 cm H2O eller med en inställning av maximalt inandningstryck på 12-15 cmH2O, positivt slut-expiratoriskt tryck på 7-8 cmH2O och hastighet på 30-40 andetag/min. Spädbarn kommer att få ytaktivt medel med IN-REC-SUR-E eller LISA om de behöver en FiO2 ≥ 0,30 bibehålla en SpO2 mellan 90 % till 94 % i minst 30 minuter. Spädbarn kommer också att ges ytaktivt medel om deras kliniska status försämras snabbt eller kommer att utveckla respiratorisk acidos definierad som en pCO2 mer än 65 mmHg (8,5 kPa) och ett pH lägre än 7,20, eller med lungultraljudsvärdering >8. En laddningsdos av intravenöst koffeincitrat (20 mg/kg) kommer att ges i förlossningsrummet eller omedelbart efter inläggning på NICU (inom 2 timmar efter livet) eller i alla fall före administrering av surfaktant, följt av en daglig morgon på morgonen. travenös dos på 5-10 mg/kg efter behov.

Alla nyfödda i båda grupperna kommer att få preprocedurläkemedel med intravenös atropin (10 µg/kg) på en minut följt av intravenös fentanyl: 0,5 µg/kg genom pumpinfusion på inte mindre än 5 minuter (eventuellt repeterbar dos om tillfredsställande analgosering inte erhålls) eller följt av in-travenöst ketamin: 0,5 mg/kg på inte mindre än en minut (eventuellt repeterbar dos om tillfredsställande analgosering inte erhålls). Metod för premedicinering kommer att dokumenteras i varje deltagande centrum.

IN-REC-SUR-E-gruppspädbarn efter intubation kommer att få HFOV från och med MAP 8 cmH2O; frekvens 15 Hz, med volymgaranti (1,5-1,7 mL/kg). I:E kommer att vara 1:1. En syresättningsstyrd lungrekryteringsprocedur kommer att utföras med stegvisa inkrement och sedan minskningar i MAP. Start-MAP kommer att ökas stegvis så länge som SpO2 förbättras, vilket minskar FiO2 och håller SpO2 inom målområdet (90-94 %) tills syresättningen inte längre förbättras eller FiO2 är lika med eller mindre än 0,25 (öppnande MAP). Därefter kommer MAP att minskas stegvis tills SpO2 försämras (stänger MAP). Efter en andra rekryteringsmanöver vid öppningstrycket kommer den optimala MAP:en att ställas in 2 cmH2O över den avslutande MAP. Därefter administreras 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) via ett slutet administrationssystem. Spädbarn med tillräcklig andningsdrift kommer att extuberas inom 30 minuter efter administrering av surfaktant med start av nCPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV.

LISA-gruppens spädbarn som tilldelats kommer att få 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) under nCPAP på 7-8 cmH2O. Surfaktant kommer att administreras under 0,5-3 minuter med hjälp av SurfCath™ trakeal instillationskateter (VYGON S.A. - Ecouen, Frankrike), eller en 4-6 F ändhålskateter. Spädbarnets mun stängs. I fall av apné eller bradykardi kommer övertrycksventilation att utföras fram till återhämtning. Efter administrering av ytaktivt medel fortsätter CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV.

Transkutan PaCO2 kommer att registreras under administrering av surfaktant i båda procedurerna (IN-REC-SUR-E och LISA), om tillgängligt.

Hos nCPAP-spädbarn kommer beslutet om huruvida man ska börja med bilevel-positivt luftvägstryck eller NIPPV för att förhindra behovet av återintubation hos spädbarn i båda grupperna vara upp till tjänstgörande neonatolog och kommer att övervägas i den slutliga analysen. Spädbarn i båda grupperna som uppfyller kriterierna för CPAP/NIPPV-fel igen under de följande 24 timmarna kommer att få en andra dos av ytaktivt ämne (100 mg/kg poraktant alfa) enligt den randomiserade gruppen (IN-REC-SUR-E eller LISA).

Indikationerna för MV efter IN-REC-SUR-E eller LISA kommer att vara: Dålig syresättning med FiO2 på mer än 0,40 för att upprätthålla en SpO2 mellan 90% till 94% trots CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV; andningsorgan; apné, trots optimalt icke-invasivt andningsstöd.

Primärt utfall är ett sammansatt utfall av dödsfall eller BPD vid 36 veckors postmenstruationsålder.

DATAINSAMLING OCH HANTERING. En skräddarsydd eCRF (elektronisk fallrapportform) kommer att skapas för studien. Pseudo-anonimiserade studiedata kommer att samlas in och hanteras med hjälp av REDCaps elektroniska datafångstverktyg som finns hos Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Alla insamlade data kommer att hämtas från de kliniska journalerna. All data ovan listad i avsnitten "Primärt utfallsmått", "sekundärt utfallsmått" och "Annan insamlad data". Biverkningar, enhetsbrister och incidenter kommer att registreras och rapporteras till tillverkaren och den nationella behöriga myndigheten i enlighet med tillämplig lag.

Statistisk analys Utredarna antog att IN-REC-SUR-E-tekniken för administrering av ytaktiva ämnen kan öka överlevnaden utan BPD vid 36 veckors postmenstruell ålder hos extremt för tidigt födda barn, med hänsyn till LISA-metoden, från 65 % till 80 %. Utredarna baserade uppskattningen av skillnaden på 15 % från data från German Neonatal Network (GNN) på LISA-metoden, från resultaten från OPTIMIST-studien som nyligen publicerats och från uppdaterade data om IN-REC-SUR-E-tekniken från vissa italienska Center som fortsatte att använda denna strategi även efter att INRECSURE-studien hade avslutats. Utredarna beräknade att 181 nyfödda måste registreras i varje grupp för att upptäcka denna skillnad som statistiskt signifikant med 90 % effekt på 0,05 nivå. 381 patienter kommer att tilldelas slumpmässigt för att tillgodose risken för att registrera 5 % av patienterna som bedöms inte uppfylla inklusionskriterierna efter randomisering. Tvillingar kommer att randomiseras separat. Analyser kommer att göras enligt principerna för avsikt att behandla och per protokoll, som föreslås av CONSORTs riktlinjer, med det primära resultatet bedömt i populationen avsedd att behandla. Intention-to-treat-populationen kommer att inkludera alla deltagare som tilldelats studieintervention, och populationen per protokoll kommer att inkludera alla deltagare som tar emot och fullföljer studieinterventionen och som uppfyllde studiekriterierna. För det primära resultatet kommer en log-binomial regressionsmodell som korrigerar för stratifieringsfaktorerna för gestationsålder och studiecentrum att användas för att uppskatta den justerade relativa risken (RR). Dessutom kommer den absoluta riskminskningen och antalet som behövs för att behandlas att beräknas. Statistiska analyser kommer att göras med programvaran Stata, version 16. En interimsanalys för säkerhet för att utvärdera de fördefinierade stoppreglerna kommer att göras vid 30 % av rekryteringen av en oberoende statistiker, maskerad till behandlingstilldelningen. De förspecificerade kliniska och säkerhetsmässiga resultaten kommer att vara: dödlighet på sjukhus, intraventrikulär blödning värre än grad 2 och pneumothorax. Data- och säkerhetsövervakningsnämnden kommer att ha omaskerad tillgång till all data och kommer att diskutera resultatet av interimsanalysen med styrgruppen vid ett gemensamt möte. Styrgruppen beslutar om fortsatt rättegång och rapporterar till den centrala etiska kommittén.

Studiens varaktighet: 3 år KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRING PROCEDURER Överensstämmelse med protokoll Efterlevnad kommer att definieras som fullständig efterlevnad av protokoll. Överensstämmelse med protokollet kommer att säkerställas genom ett antal procedurer som: platsinrättande lokala huvudutredare måste delta i förberedande möten där detaljer om studieprotokoll, datainsamling, "IN-REC-SUR-E" och "LISA" " förfaranden kommer att diskuteras noggrant. Alla centra kommer att få detaljerade skriftliga instruktioner om webbaserad dataregistrering, och för att lösa eventuella problem kommer det att vara möjligt att kontakta Clinical Trials Coordinating Center. Dessutom har det konstaterats att "IN-REC-SUR-E" och "LISA" förfaranden följs på liknande sätt i alla deltagande center.