Vergleich von INRECSURE und LISA bei Frühgeborenen mit RDS (INRECLISA)

HINTERGRUND: RDS ist die Hauptursache für respiratorische Insuffizienz bei Frühgeborenen und eine der Hauptursachen für perinatale Morbidität und Mortalität. Surfactant ist eine gut etablierte Therapie in der Neonatologie, aber seine optimale Verabreichungsmethode bleibt ungelöst, insbesondere mit dem Fokus auf die Vermeidung von MV bei Frühgeborenen, die vor der 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden (d. h. Neugeborene mit extrem niedrigem Gestationsalter - ELGAN). Die Dauer der MV ist eine Schlüsseldeterminante für den Schweregrad der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD). Obwohl die INtubate, SURfactant, Extubate (IN-SUR-E)-Methode in der klinischen Praxis attraktiv und vorteilhaft ist, kann sie aufgrund der inhomogenen Surfactant-Verteilung und der daraus resultierenden Lungen-Derecruitment während der Intubation nicht universell auf alle Frühgeborenen angewendet werden in Misserfolgsrate bei Frühgeborenen im Bereich von 19 % bis 69 %. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studie zeigte, dass die Anwendung eines Rekrutierungsmanövers kurz vor der Verabreichung von Surfactant, gefolgt von einer schnellen Extubation (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), die Notwendigkeit einer MV während der Behandlung verringerte ersten 72 h des Lebens im Vergleich zur IN-SUR-E-Technik bei ELGAN, ohne das Risiko unerwünschter neonataler Folgen zu erhöhen. Kürzlich wurde ein weniger invasives Surfactant-Verabreichungsverfahren (LISA) entwickelt, bei dem Surfactant in die Luftröhre von spontan atmenden Säuglingen unter Verwendung eines kleinen Katheters anstelle eines Endotrachealtubus eingeführt wird. Die LISA-Technik kombiniert potenziell die Vorteile einer frühen CPAP-Behandlung mit Tensiden, wodurch eine MV vermieden wird. Die letzten Netzwerk-Meta-Analysen zur vergleichenden Wirksamkeit von Methoden zur Surfactant-Verabreichung ergaben, dass die LISA-Technik bei Frühgeborenen im Vergleich zu IN-SUR-E mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Mortalität, Notwendigkeit für MV und BPD verbunden war, aber diese Ergebnisse waren es Vergleich mit IN-REC-SUR-E-Methode nicht enthalten. Noch wichtiger ist, dass die Daten für ELGAN nicht so robust sind wie für die Altersgruppen der höheren Schwangerschaft. Dieselben Autoren der Metaanalyse stimmen darin überein, dass die Daten für ELGAN nicht so robust sind wie für die Gruppe mit höherem Schwangerschaftsalter und dass die Lungenrekrutierung vor der Verabreichung von Tensiden (IN-REC-SUR-E) eine vielversprechende neue Alternative darstellt. Die Forscher konzipierten daher diese Studie, um die IN-REC-SUR-E-Technik mit LISA zu vergleichen, um die vergleichende Wirksamkeit dieser Techniken bei der Verlängerung des Überlebens ohne BPD von ELGANs zu bewerten.

METHODEN: Die primäre Hypothese dieser Studie ist, dass IN-REC-SUR-E über ein HFOV-Rekrutierungsmanöver das Überleben ohne BPD im Gestationsalter von 36 Wochen bei spontan atmendem ELGAN und fehlgeschlagenem nCPAP oder nasaler intermittierender Überdruckbeatmung (NIPPV) während der Schwangerschaft erhöht ersten 24 Stunden des Lebens im Vergleich zur LISA-Behandlung.

Studiendesign: Diese Studie ist eine unverblindete, multizentrische, randomisierte Studie zu IN-REC-SUR-E vs. LISA bei ELGANs.

Randomisierung und Maskierung: Säuglinge werden nach einem eingeschränkten Randomisierungsverfahren einer der beiden Behandlungsgruppen (1:1) zugeteilt. Zu den Schichtungsfaktoren gehören Zentrum und Gestationsalter (24+0 bis 25+6 Wochen oder 26+0 bis 27+6 Wochen). Die Zuordnungstabelle wird nicht offengelegt, um die Verschleierung zu gewährleisten, und die Randomisierung wird über die Webanwendung Research Electronic Data Capture (RedCap) bereitgestellt. Die Zuordnung zur Intervention wird allen Studienteilnehmern offengelegt: Eltern, Forschungspersonal und medizinisches Team werden erst nach dem Randomisierungsverfahren über die Zuordnung zur Studiengruppe informiert.

Versorgung im Kreißsaal: Neugeborene werden nach der Geburt mit positivem Druck unter Verwendung einer Neugeborenenmaske und eines T-Stück-Systems (d. h. Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Auckland, Neuseeland). Alle Neugeborenen werden mit nCPAP von mindestens 6 cm H2O über Maske oder Nasenprongs begonnen. Neugeborene, die nicht atmen oder die innerhalb der ersten 60 Sekunden nach der Geburt anhaltend bradykard sind, erhalten eine positive Druckbeatmung mit einem anfänglichen FiO2 von 0,30. Säuglinge, die erfolgreich auf Spontanatmung umgestellt werden, werden mit nCPAP (6-7 cm H2O) oder NIPPV auf die Neugeborenen-Intensivstation verlegt. Die Entscheidung zur Intubation und zum Beginn der MV im Kreißsaal erfolgt in Übereinstimmung mit den Richtlinien der American Heart Association. Methode und Zeitpunkt des Abklemmens der Nabelschnur entsprechen der Standardpraxis an jedem Standort.

Surfactant-Behandlung Nasales CPAP oder NIPPV auf der Neugeborenen-Intensivstation wird durch Nasenprongs oder Nasenmaske mit einem Druck von 7–8 cm H2O oder mit einer Einstellung des Inspirationsspitzendrucks von 12–15 cmH2O und einem positiven endexspiratorischen Druck von 7–8 durchgeführt cmH2O und eine Frequenz von 30-40 Atemzügen/min. Säuglinge erhalten Surfactant mit IN-REC-SUR-E oder LISA, wenn sie einen FiO2 ≥ 0,30 benötigen, um einen SpO2 zwischen 90 % und 94 % für mindestens 30 Minuten aufrechtzuerhalten. Säuglinge erhalten auch Surfactant, wenn sich ihr klinischer Zustand schnell verschlechtert oder sie eine respiratorische Azidose entwickeln, definiert als ein pCO2 von mehr als 65 mmHg (8,5 kPa) und ein pH-Wert von weniger als 7,20 oder mit einem Lungen-Ultraschall-Score von > 8. Eine Aufsättigungsdosis von intravenösem Koffeincitrat (20 mg/kg) wird im Kreißsaal oder unmittelbar nach der Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation (innerhalb von 2 Lebensstunden) oder in jedem Fall vor der Surfactant-Verabreichung verabreicht, gefolgt von einer täglichen Morgenin- travenöse Dosis von 5-10 mg/kg nach Bedarf.

Alle Neugeborenen beider Gruppen erhalten präprozedurale Medikamente mit intravenösem Atropin (10 µg/kg) in einer Minute, gefolgt von intravenösem Fentanyl: 0,5 µg/kg durch Pumpeninfusion in nicht weniger als 5 Minuten (möglicherweise wiederholbare Dosis, wenn keine zufriedenstellende Analgosedierung erreicht wird). oder gefolgt von intravenösem Ketamin: 0,5 mg/kg in nicht weniger als einer Minute (möglicherweise wiederholbare Dosis, wenn keine zufriedenstellende Analgosedierung erreicht wird). Die Methode der Prämedikation wird in jedem teilnehmenden Zentrum dokumentiert.

Säuglinge der IN-REC-SUR-E-Gruppe erhalten nach der Intubation HFOV, beginnend bei MAP 8 cmH2O; Frequenz 15 Hz, mit Mengengarantie (1,5-1,7 mL/kg). Das I:E wird 1:1 sein. Es wird ein sauerstoffgeführtes Lungenrekrutierungsverfahren durchgeführt, bei dem der MAP schrittweise erhöht und dann verringert wird. Der Anfangs-MAP wird schrittweise erhöht, solange sich SpO2 verbessert, wodurch der FiO2 reduziert wird, wobei SpO2 im Zielbereich (90-94 %) gehalten wird, bis sich die Oxygenierung nicht mehr verbessert oder der FiO2 gleich oder kleiner als 0,25 ist (Öffnungs-MAP). Als nächstes wird der MAP schrittweise reduziert, bis sich der SpO2 verschlechtert (MAP schließen). Nach einem zweiten Einstellungsmanöver beim Öffnungsdruck wird der optimale MAP auf 2 cmH2O über dem Schließ-MAP eingestellt. Dann werden 200 mg/kg poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) über ein geschlossenes Verabreichungssystem verabreicht. Säuglinge mit ausreichendem Atemantrieb werden innerhalb von 30 Minuten nach der Surfactant-Verabreichung extubiert, beginnend mit nCPAP (7-9 cm H2O) oder NIPPV.

Zugeteilte Säuglinge der LISA-Gruppe erhalten 200 mg/kg poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) während nCPAP von 7-8 cmH2O. Surfactant wird über 0,5–3 Minuten mit dem SurfCath™ Trachealinstillationskatheter (VYGON S.A. – Ecouen, Frankreich) oder einem 4–6 F Endlochkatheter verabreicht. Der Mund des Säuglings wird geschlossen. Bei Apnoe oder Bradykardie wird bis zur Genesung eine Überdruckbeatmung durchgeführt. Nach der Surfactant-Gabe wird CPAP (7-9 cm H2O) oder NIPPV fortgesetzt.

Der transkutane PaCO2 wird während der Surfactant-Verabreichung in beiden Verfahren (IN-REC-SUR-E und LISA) aufgezeichnet, sofern verfügbar.

Bei nCPAP-Säuglingen liegt die Entscheidung, ob mit bilevel positivem Atemwegsdruck oder NIPPV begonnen werden soll, um die Notwendigkeit einer erneuten Intubation bei Säuglingen beider Gruppen zu vermeiden, beim diensthabenden Neonatologen und wird in der abschließenden Analyse berücksichtigt. Säuglinge in beiden Gruppen, die die CPAP/NIPPV-Versagenskriterien erneut während der folgenden 24 Stunden erfüllen, erhalten eine zweite Dosis Surfactant (100 mg/kg Poractant alfa) gemäß der randomisierten Gruppe (IN-REC-SUR-E oder LISA).

Die Indikationen für MV nach IN-REC-SUR-E oder LISA sind: Schlechte Oxygenierung mit FiO2 von mehr als 0,40, um trotz CPAP (7-9 cm H2O) oder NIPPV einen SpO2 zwischen 90 % und 94 % aufrechtzuerhalten; Atemwege; Apnoe, trotz optimaler nichtinvasiver Atemunterstützung.

Das primäre Ergebnis ist ein zusammengesetztes Ergebnis aus Tod oder BPD im postmenstruellen Alter von 36 Wochen.

DATENERHEBUNG UND -VERWALTUNG. Für die Studie wird ein maßgeschneidertes eCRF (Electronic Case Report Form) erstellt. Pseudo-anonimysierte Studiendaten werden mit elektronischen Datenerfassungstools von REDCap gesammelt und verwaltet, die bei der Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/) gehostet werden. Alle erhobenen Daten werden aus den Krankenakten entnommen. Alle Daten, die oben in den Abschnitten „Primäres Ergebnismaß“, „Sekundäres Ergebnismaß“ und „Sonstige erfasste Daten“ aufgeführt sind. Unerwünschte Ereignisse, Gerätemängel und Vorfälle werden aufgezeichnet und dem Hersteller und der zuständigen nationalen Behörde gemäß geltendem Recht gemeldet.

Statistische Analyse Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die IN-REC-SUR-E-Technik zur Surfactant-Verabreichung das Überleben ohne BPD im postmenstruellen Alter von 36 Wochen bei extrem frühgeborenen Säuglingen im Vergleich zum LISA-Ansatz von 65 % auf 80 % erhöhen könnte. Die Untersucher stützten die Schätzung der 15 %-Differenz auf die Daten des German Neonatal Network (GNN) zum LISA-Ansatz, auf die Ergebnisse der kürzlich veröffentlichten OPTIMIST-Studie und auf aktualisierte Daten zur IN-REC-SUR-E-Technik einiger Italiener Zentren, die diese Strategie auch nach Beendigung der INRECSURE-Studie weiter verwendeten. Die Forscher berechneten, dass 181 Neugeborene in jede Gruppe aufgenommen werden müssten, um diesen Unterschied als statistisch signifikant mit einer Aussagekraft von 90 % auf einem Niveau von 0,05 nachzuweisen. 381 Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zugeteilt, um dem Risiko Rechnung zu tragen, dass 5 % der Patienten aufgenommen werden, die nach der Randomisierung die Einschlusskriterien nicht erfüllen. Zwillinge werden separat randomisiert. Die Analysen werden gemäß den Intention-to-treat- und Per-Protocol-Prinzipien durchgeführt, wie in den CONSORT-Richtlinien vorgeschlagen, wobei das primäre Ergebnis in der Inten-tion-to-treat-Population bewertet wird. Die Intention-to-Treat-Population umfasst alle Teilnehmer, die der Studienintervention zugewiesen wurden, und die Per-Protocol-Population umfasst alle Teilnehmer, die die Studienintervention erhalten und abschließen und die Studienkriterien erfüllen. Für den primären Endpunkt wird ein log-binomiales Regressionsmodell verwendet, das die Stratifizierungsfaktoren Gestationsalter und Studienzentrum korrigiert, um das angepasste relative Risiko (RR) abzuschätzen. Darüber hinaus werden die absolute Risikoreduktion und die Anzahl der benötigten Behandlungen berechnet. Statistische Analysen werden mit Stata-Software, Version 16, durchgeführt. Eine Interimsanalyse zur Sicherheit zur Bewertung der vorgegebenen Abbruchregeln wird bei 30 % der Rekrutierung von einem unabhängigen Statistiker durchgeführt, maskiert auf die Behandlungszuteilung. Die vorab spezifizierten klinischen und sicherheitsrelevanten Endpunkte sind: Mortalität im Krankenhaus, intraventrikuläre Blutungen schlimmer als Grad 2 und Pneumothorax. Das Data and Safety Monitoring Board hat unverschlüsselten Zugriff auf alle Daten und wird die Ergebnisse der Zwischenanalyse mit dem Lenkungsausschuss in einer gemeinsamen Sitzung erörtern. Der Lenkungsausschuss entscheidet über die Fortsetzung der Studie und erstattet der zentralen Ethikkommission Bericht.

Studiendauer: 3 Jahre QUALITÄTSKONTROLL- UND QUALITÄTSSICHERUNGSVERFAHREN Einhaltung des Protokolls Einhaltung wird als vollständige Einhaltung des Protokolls definiert. Die Einhaltung des Protokolls wird durch eine Reihe von Verfahren sichergestellt, wie z "Verfahren werden genau besprochen. Alle Zentren erhalten eine detaillierte schriftliche Anleitung zur webbasierten Datenerfassung, und zur Lösung möglicher Schwierigkeiten wird es möglich sein, sich an das Clinical Trials Coordinating Center zu wenden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Verfahren „IN-REC-SUR-E“ und „LISA“ in allen teilnehmenden Zentren ähnlich angewendet werden.