Comparaison d'INRECSURE et de LISA chez les nouveau-nés prématurés avec RDS (INRECLISA)

CONTEXTE: Le SDR représente la principale cause d'insuffisance respiratoire chez les prématurés et l'une des principales causes de morbidité et de mortalité périnatales. Le surfactant est une thérapie bien établie en néonatologie, mais sa méthode d'administration optimale reste non résolue, en particulier en mettant l'accent sur l'évitement de la MV chez les prématurés nés avant 28 semaines d'âge gestationnel (c.-à-d. nouveau-nés d'âge gestationnel extrêmement bas - ELGAN). La durée de la MV est un déterminant clé de la gravité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Bien qu'attrayante et bénéfique dans la pratique clinique, la méthode INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) ne peut pas être appliquée universellement à tous les nouveau-nés prématurés en raison de la distribution non homogène du surfactant et du dérecrutement pulmonaire pendant l'intubation, ce qui entraîne taux d'échec chez les prématurés allant de 19 % à 69 %. Un essai clinique randomisé récent a montré que l'application d'une manœuvre de recrutement juste avant l'administration de surfactant, suivie d'une extubation rapide (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), diminuait le besoin de VM au cours de la 72 premières heures de vie par rapport à la technique IN-SUR-E dans ELGAN, sans augmenter le risque d'issues néonatales indésirables. Récemment, une méthode d'administration de surfactant moins invasive (LISA) a été développée avec un surfactant introduit dans la trachée de nourrissons respirant spontanément à l'aide d'un petit cathéter au lieu d'un tube endotrachéal. La technique LISA combine potentiellement les avantages d'un traitement précoce par surfactant CPAP évitant la VM. Les dernières méta-analyses en réseau sur l'efficacité comparative des méthodes d'administration de surfactant ont révélé que chez les prématurés, la technique LISA était associée à une probabilité de mortalité, de besoin de MV et de DBP plus faible par rapport à IN-SUR-E, mais ces résultats n'ont pas n'inclut pas la comparaison avec la méthode IN-REC-SUR-E. Plus important encore, les données pour ELGAN ne sont pas aussi solides que pour les groupes d'âge de gestation plus élevés. Les mêmes auteurs de la méta-analyse conviennent que les données pour ELGAN ne sont pas aussi solides que pour le groupe d'âge de gestation plus élevé et que le recrutement pulmonaire avant l'administration de surfactant (IN-REC-SUR-E) représente une nouvelle alternative prometteuse. Les enquêteurs ont donc conçu cette étude pour comparer la technique IN-REC-SUR-E avec LISA pour évaluer l'efficacité comparative de ces techniques pour augmenter la survie sans BPD des ELGAN.

MÉTHODES : L'hypothèse principale de cette étude est que l'IN-REC-SUR-E via une manœuvre de recrutement HFOV augmente la survie sans BPD à 36 semaines d'âge gestationnel chez les ELGAN à respiration spontanée et en cas d'échec de la nCPAP ou de la ventilation à pression positive intermittente nasale (NIPPV) pendant la premières 24 heures de vie par rapport au traitement LISA.

Conception de l'étude : cette étude est un essai randomisé multicentrique sans insu de IN-REC-SUR-E contre LISA dans les ELGAN.

Randomisation et masquage : les nourrissons seront répartis dans l'un des deux groupes de traitement (1:1) selon une procédure de randomisation restreinte. Les facteurs de stratification incluront le centre et l'âge gestationnel (24+0 à 25+6 semaines ou 26+0 à 27+6 semaines). Le tableau d'attribution ne sera pas divulgué pour assurer la dissimulation et la randomisation sera fournie via l'application Web Research Electronic Data Capture (RedCap). L'affectation à l'intervention sera dévoilée à tous les participants à l'essai : les parents, le personnel de recherche et l'équipe médicale ne seront informés de l'affectation au groupe d'étude qu'après les procédures de randomisation.

Prise en charge en salle d'accouchement : les nouveau-nés seront stabilisés après la naissance avec une pression positive à l'aide d'un masque néonatal et d'un système de pièce en T (c.-à-d. Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Auckland, Nouvelle-Zélande). Tous les nouveau-nés commenceront une nCPAP d'au moins 6 cm H2O via un masque ou des lunettes nasales. Les nouveau-nés qui ne respirent pas ou qui présentent une bradycardie persistante dans les 60 premières secondes après la naissance recevront une ventilation à pression positive avec une FiO2 initiale de 0,30. Les nourrissons qui passeront avec succès à la respiration spontanée seront transférés à l'USIN sous nCPAP (6-7 cm H2O) ou NIPPV. La décision d'intuber et de commencer la MV dans la salle d'accouchement sera conforme aux directives de l'American Heart Association. La méthode et le moment du clampage du cordon ombilical seront conformes à la pratique standard sur chaque site.

Traitement par surfactant La CPAP nasale ou la NIPPV dans l'USIN fonctionnera avec des lunettes nasales ou un masque nasal, avec une pression de 7-8 cm H2O ou avec un réglage de la pression inspiratoire maximale de 12-15 cmH2O, une pression positive en fin d'expiration de 7-8 cmH2O et un rythme de 30 à 40 respirations/min, respectivement. Les nourrissons recevront du surfactant avec IN-REC-SUR-E ou LISA s'ils ont besoin d'une FiO2 ≥ 0,30 maintenir une SpO2 entre 90 % et 94 % pendant au moins 30 min. Les nourrissons recevront également du surfactant si leur état clinique se détériore rapidement ou développe une acidose respiratoire définie comme une pCO2 supérieure à 65 mmHg (8,5 kPa) et un pH inférieur à 7,20, ou avec un score échographique pulmonaire > 8. Une dose de charge de citrate de caféine par voie intraveineuse (20 mg/kg) sera administrée en salle d'accouchement ou immédiatement après l'admission à l'USIN (dans les 2 heures de vie) ou dans tous les cas avant l'administration de surfactant, suivie d'une prise quotidienne le matin. dose intraveineuse de 5 à 10 mg/kg selon les besoins.

Tous les nouveau-nés des deux groupes recevront des médicaments préprocéduraux utilisant de l'atropine intraveineuse (10 µg/kg) en une minute suivie de fentanyl intraveineux : 0,5 µg/kg par perfusion de pompe en au moins 5 minutes (éventuellement dose reproductible si une analgosédation satisfaisante n'est pas obtenue) ou suivi de kétamine intraveineuse : 0,5 mg/kg en au moins une minute (dose éventuellement renouvelable si une analgosédation satisfaisante n'est pas obtenue). La méthode de prémédication sera documentée dans chaque centre participant.

Les nourrissons du groupe IN-REC-SUR-E après intubation recevront un HFOV à partir de MAP 8 cmH2O ; fréquence 15 Hz, avec garantie de volume (1,5-1,7 mL/kg). Le I:E sera de 1:1. Une procédure de recrutement pulmonaire guidée par l'oxygénation sera effectuée en utilisant des incréments puis des décréments progressifs dans MAP. La MAP de départ sera augmentée progressivement tant que la SpO2 s'améliore en réduisant la FiO2 en maintenant la SpO2 dans la plage cible (90-94 %) jusqu'à ce que l'oxygénation ne s'améliore plus ou que la FiO2 soit égale ou inférieure à 0,25 (MAP d'ouverture). Ensuite, la MAP sera réduite progressivement jusqu'à ce que la SpO2 se détériore (fermeture de la MAP). Après une deuxième manœuvre de recrutement à la pression d'ouverture, la MAP optimale sera fixée à 2 cmH2O au-dessus de la MAP de fermeture. Ensuite, 200 mg/kg de poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parme, Italie) via un système d'administration fermé seront administrés. Les nourrissons ayant une capacité respiratoire suffisante seront extubés dans les 30 minutes suivant l'administration de surfactant en commençant par nCPAP (7-9 cm H2O) ou NIPPV.

Les nourrissons du groupe LISA affectés recevront 200 mg/kg de poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parme, Italie) pendant la nCPAP de 7-8 cmH2O. Le surfactant sera administré en 0,5 à 3 min à l'aide du cathéter d'instillation trachéale SurfCath™ (VYGON S.A. - Ecouen, France) ou d'un cathéter à orifice terminal 4-6 F. La bouche du nourrisson sera fermée. En cas d'apnée ou de bradycardie, une ventilation à pression positive sera effectuée jusqu'à la récupération. Après administration de surfactant, la CPAP (7-9 cm H2O) ou la NIPPV sera poursuivie.

La PaCO2 transcutanée sera enregistrée lors de l'administration de surfactant dans les deux procédures (IN-REC-SUR-E et LISA), si disponible.

Chez les nourrissons nCPAP, la décision de commencer la pression positive à deux niveaux ou la NIPPV pour éviter la nécessité d'une réintubation chez les nourrissons des deux groupes appartiendra au néonatologiste de service et sera prise en compte dans l'analyse finale. Les nourrissons des deux groupes qui répondent à nouveau aux critères d'échec CPAP/NIPPV au cours des 24 h suivantes recevront une deuxième dose de surfactant (100 mg/kg de poractant alfa) selon le groupe randomisé (IN-REC-SUR-E ou LISA).

Les indications de VM après IN-REC-SUR-E ou LISA seront : Une mauvaise oxygénation avec une FiO2 supérieure à 0,40 pour maintenir une SpO2 entre 90% à 94% malgré CPAP (7-9 cm H2O) ou NIPPV ; respiratoire; apnée, malgré une assistance respiratoire non invasive optimale.

Le résultat principal est un résultat composite de décès ou de trouble borderline à 36 semaines d'âge post-menstruel.

COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES. Un eCRF personnalisé (formulaire de rapport de cas électronique) sera créé pour l'étude. Les données d'étude pseudo-anonymisées seront collectées et gérées à l'aide des outils de saisie de données électroniques REDCap hébergés à la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Toutes les données recueillies seront obtenues à partir des dossiers cliniques. Toutes les données ci-dessus répertoriées dans les sections "Mesure de résultat primaire", "Mesure de résultat secondaire" et "Autres données collectées". Les événements indésirables, les défaillances du dispositif et les incidents seront enregistrés et signalés au fabricant et à l'autorité nationale compétente conformément à la loi applicable.

Analyse statistique Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que la technique IN-REC-SUR-E pour l'administration de surfactant pourrait augmenter la survie sans BPD à 36 semaines d'âge post-menstruel chez les nourrissons extrêmement prématurés, par rapport à l'approche LISA, de 65 % à 80 %. Les chercheurs ont basé l'estimation de la différence de 15 % sur les données du réseau néonatal allemand (GNN) sur l'approche LISA, sur les résultats de l'essai OPTIMIST récemment publiés et sur des données mises à jour sur la technique IN-REC-SUR-E de certains laboratoires italiens. Centres qui ont continué à utiliser cette stratégie même après la fin de l'étude INRECSURE. Les enquêteurs ont calculé que 181 nouveau-nés doivent être inscrits dans chaque groupe pour détecter cette différence comme statistiquement significative avec une puissance de 90 % au niveau de 0,05. 381 patients seront randomisés pour tenir compte du risque d'enrôler 5 % de patients jugés ne répondant pas aux critères d'inclusion après randomisation. Les jumeaux seront randomisés séparément. Les analyses seront effectuées selon les principes de l'intention de traiter et du protocole, comme suggéré par les directives CONSORT, le résultat principal étant évalué dans la population en intention de traiter. La population en intention de traiter comprendra tous les participants affectés à l'intervention de l'étude, et la population selon le protocole comprendra tous les participants qui reçoivent et terminent l'intervention de l'étude, et qui répondent aux critères de l'étude. Pour le résultat principal, un modèle de régression log-binomial corrigeant les facteurs de stratification de l'âge gestationnel et du centre d'étude sera utilisé pour estimer le risque relatif ajusté (RR). De plus, la réduction absolue du risque et le nombre de sujets à traiter seront calculés. Les analyses statistiques seront faites à l'aide du logiciel Stata, version 16. Une analyse intermédiaire de sécurité pour évaluer les règles d'arrêt préétablies sera effectuée à 30 % du recrutement par un statisticien indépendant, masqué à l'attribution du traitement. Les résultats cliniques et de sécurité prédéfinis seront les suivants : mortalité hospitalière, hémorragie intraventriculaire pire que le grade 2 et pneumothorax. Le comité de surveillance des données et de la sécurité aura un accès non masqué à toutes les données et discutera des résultats de l'analyse intermédiaire avec le comité de pilotage lors d'une réunion conjointe. Le comité de pilotage décidera de la poursuite de l'essai et rendra compte au comité central d'éthique.

Durée de l'étude : 3 ans PROCÉDURES DE CONTRÔLE QUALITÉ ET D'ASSURANCE QUALITÉ Conformité au protocole La conformité sera définie comme le respect total du protocole. Le respect du protocole sera assuré par un certain nombre de procédures telles que : la mise en place du site les investigateurs principaux locaux sont tenus de participer à des réunions préparatoires au cours desquelles les détails du protocole d'étude, la collecte des données, "IN-REC-SUR-E" et "LISA "Les procédures seront discutées avec précision. Tous les centres recevront des instructions écrites détaillées sur l'enregistrement des données sur le Web et, pour résoudre d'éventuelles difficultés, il sera possible de contacter le centre de coordination des essais cliniques. De plus, il a été constaté que les procédures "IN-REC-SUR-E" et "LISA" sont suivies de manière similaire dans tous les centres participants.