Sammenligning af INRECSURE og LISA hos præmature nyfødte med RDS (INRECLISA)

BAGGRUND: RDS repræsenterer hovedårsagen til respirationssvigt hos præmature spædbørn og en af ​​hovedårsagerne til perinatal morbiditet og dødelighed. Surfactant er en veletableret terapi inden for neonatologi, men dens optimale administrationsmetode forbliver uafklaret, især med fokus på at undgå MV hos præmature spædbørn født før 28 ugers svangerskabsalder (dvs. nyfødte med ekstrem lav gestationsalder - ELGAN). Varigheden af ​​MV er en nøgledeterminant for sværhedsgraden af ​​bronkopulmonær dysplasi (BPD). Selvom metoden INtubate, SURfac-tant, Extubate (IN-SUR-E) er attraktiv og gavnlig i klinisk praksis, kan den ikke anvendes universelt på alle præmature nyfødte på grund af ikke-homogen fordeling af overfladeaktive stoffer og lunge-derekruttering under intubation, hvilket resulterer i i fejlrate hos præmature spædbørn varierende fra 19 % til 69 %. Et nyligt randomiseret klinisk forsøg viste, at anvendelsen af ​​en rekrutteringsmanøvre lige før administration af overfladeaktive stoffer, efterfulgt af hurtig ekstubering (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]), mindskede behovet for MV under første 72 timer af livet sammenlignet med IN-SUR-E teknik i ELGAN, uden at øge risikoen for uønskede neonatale udfald. For nylig blev der udviklet en mindre invasiv metode til administration af overfladeaktive stoffer (LISA) med overfladeaktivt stof indført i luftrøret hos spædbørn, der trækker vejret spontant ved hjælp af et lille kateter i stedet for et endo-trakealt rør. LISA-teknikken kombinerer potentielt fordelene ved tidlig behandling med overfladeaktive stoffer CPAP, der undgår MV. De sidste netværks-meta-analyser af den komparative effektivitet af metoder til administration af overfladeaktive stoffer fandt, at blandt præmature spædbørn var LISA-teknik forbundet med lavere sandsynlighed for dødelighed, behov for MV og BPD sammenlignet med IN-SUR-E, men disse resultater gjorde det. omfatter ikke sammenligning med IN-REC-SUR-E metode. Endnu vigtigere er data for ELGAN ikke så robuste som for de højere drægtighedsgrupper. De samme forfattere af meta-analyse er enige om, at data for ELGAN ikke er så robuste som for ældre aldersgrupper, og at lungerekruttering før administration af overfladeaktivt middel (IN-REC-SUR-E) repræsenterer et lovende nyt alternativ. Forskerne designet derfor denne undersøgelse for at sammenligne IN-REC-SUR-E teknikken med LISA for at evaluere den komparative effektivitet af disse teknikker til at øge overlevelsen uden BPD af ELGAN'er.

METODER: Denne undersøgelses primære hypotese er, at IN-REC-SUR-E via en HFOV rekrutteringsmanøvre øger overlevelse uden BPD ved 36 ugers svangerskabsalder ved spontant vejrtrækning af ELGAN og svigtende nCPAP eller nasal intermitterende positivt trykventilation (NIPPV) under første 24 timer i livet sammenlignet med LISA-behandling.

Studiedesign: denne undersøgelse er et ublindet multicenter randomiseret forsøg med IN-REC-SUR-E vs. LISA i ELGAN'er.

Randomisering og maskering: Spædbørn vil blive allokeret til en af ​​de to behandlingsgrupper (1:1) i henhold til en begrænset randomiseringsprocedure. Stratificeringsfaktorer vil omfatte centrum og svangerskabsalder (24+0 til 25+6 uger eller 26+0 til 27+6 uger). Tildelingstabellen vil ikke blive afsløret for at sikre fortielse, og randomiseringen vil blive leveret gennem Research Electronic Data Capture (RedCap) webapplikation. Tildelingen til intervention vil blive afsløret for alle forsøgsdeltagere: Forældre, forskningspersonale og medicinsk team vil kun være opmærksomme på undersøgelsesgruppens tildelingsprocedurer efter randomisering.

Ledelse i fødestuen: Nyfødte vil blive stabiliseret efter fødslen med positivt tryk ved hjælp af en neonatal maske og et T-stykke system (dvs. Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher og Paykel, Auckland, New Zealand). Alle nyfødte vil blive startet på nCPAP på mindst 6 cm H2O via maske eller næsestik. Nyfødte, der ikke trækker vejret, eller som er vedvarende bradykardiske inden for de første 60 sekunder efter fødslen, vil modtage overtryksventilation med initial FiO2 på 0,30. Spædbørn, der med succes vil blive overført til spontan vejrtrækning, vil blive overført til NICU på nCPAP (6-7 cm H2O) eller NIPPV. Beslutningen om at intubere og starte MV på fødestuen vil være i overensstemmelse med American Heart Association Guidelines. Metode og tidspunkt for fastspænding af navlestrengen vil være som standardpraksis på hvert sted.

Behandling med overfladeaktive stoffer Nasal CPAP eller NIPPV i NICU udføres med nasale prongs eller nasal maske, med et tryk på 7-8 cm H2O eller med en indstilling af det maksimale inspiratoriske tryk på 12-15 cmH2O, positivt slutekspiratorisk tryk på 7-8 cmH2O og hastighed på henholdsvis 30-40 vejrtrækninger/min. Spædbørn vil modtage overfladeaktivt stof med IN-REC-SUR-E eller LISA, hvis de har brug for en FiO2 ≥ 0,30, opretholde en SpO2 mellem 90 % til 94 % i mindst 30 min. Spædbørn vil også få overfladeaktivt stof, hvis deres kliniske status forværres hurtigt eller vil udvikle respiratorisk acidose defineret som en pCO2 på mere end 65 mmHg (8,5 kPa) og en pH mindre end 7,20 eller med lunge-ultralydsscore >8. En opladningsdosis af intravenøs koffeincitrat (20 mg/kg) vil blive givet på fødestuen eller umiddelbart efter indlæggelse på NICU (inden for 2 timer efter livet) eller under alle omstændigheder før administration af overfladeaktivt stof efterfulgt af en daglig morgen i- trave-nous dosis på 5-10 mg/kg efter behov.

Alle nyfødte i begge grupper vil modtage præprocedurel medicin med intravenøs atropin (10 µg/kg) på et minut efterfulgt af intravenøs fentanyl: 0,5 µg/kg ved pumpeinfusion på ikke mindre end 5 minutter (muligvis gentagelig dosis, hvis tilfredsstillende analgosering ikke opnås) eller efterfulgt af intravenøs ketamin: 0,5 mg/kg på ikke mindre end et minut (muligvis gentagelig dosis, hvis tilfredsstillende analgosering ikke opnås). Præmedicineringsmetoden vil blive dokumenteret i hvert deltagende center.

IN-REC-SUR-E gruppe spædbørn efter intubation, vil modtage HFOV startende ved MAP 8 cmH2O; frekvens 15 Hz, med volumengaranti (1,5-1,7 mL/kg). I:E vil være 1:1. En oxygeneringsguidet lungerekruteringsprocedure vil blive udført ved hjælp af trinvise trin og derefter dekrementer i MAP. Start-MAP vil blive øget trinvist, så længe SpO2 forbedres, hvilket reducerer FiO2 og holder SpO2 inden for målområdet (90-94 %), indtil iltningen ikke længere forbedres, eller FiO2 er lig med eller mindre end 0,25 (åbnings-MAP). Dernæst reduceres MAP trinvist, indtil SpO2 forringes (lukker MAP). Efter en anden rekrutteringsmanøvre ved åbningstrykket vil det optimale MAP blive sat 2 cmH2O over det afsluttende MAP. Derefter administreres 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) via et lukket administrationssystem. Spædbørn med tilstrækkelig åndedrætsdrift vil blive ekstuberet inden for 30 minutter efter administration af overfladeaktive stoffer påbegyndelse af nCPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV.

LISA-gruppens spædbørn tildelt vil modtage 200 mg/kg poraktant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italien) under nCPAP på 7-8 cmH2O. Overfladeaktivt stof vil blive administreret over 0,5-3 minutter ved hjælp af SurfCath™ tracheal instillationskateter (VYGON S.A. - Ecouen, Frankrig) eller et 4-6 F endehulskateter. Spædbarnets mund vil være lukket. I tilfælde af apnø eller bradykardi vil der blive udført positiv trykventilation indtil bedring. Efter administration af overfladeaktivt stof fortsættes CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV.

Transkutan PaCO2 vil blive registreret under administration af overfladeaktivt stof i begge procedurer (IN-REC-SUR-E og LISA), hvis det er tilgængeligt.

Hos nCPAP-spædbørn vil beslutningen om, hvorvidt der skal begyndes med bilevel positivt luftvejstryk eller NIPPV for at forhindre behovet for re-intubation hos spædbørn i begge grupper, være op til den vagthavende neonatolog og vil blive overvejet i den endelige analyse. Spædbørn i begge grupper, der opfylder CPAP/NIPPV-svigtkriterierne igen i løbet af de følgende 24 timer, vil modtage en anden dosis overfladeaktivt stof (100 mg/kg poraktant alfa) i henhold til den randomiserede gruppe (IN-REC-SUR-E eller LISA).

Indikationerne for MV efter IN-REC-SUR-E eller LISA vil være: Dårlig oxygenering med FiO2 på mere end 0,40 for at opretholde en SpO2 mellem 90% til 94% på trods af CPAP (7-9 cm H2O) eller NIPPV; respiratoriske; apnø, på trods af optimal ikke-invasiv respiratorisk støtte.

Primært udfald er et sammensat resultat af død eller BPD ved 36 ugers postmenstruationsalder.

DATAINDSAMLING OG STYRING. En tilpasset eCRF (elektronisk sagsrapportformular) vil blive oprettet til undersøgelsen. Pseudo-anonimiserede undersøgelsesdata vil blive indsamlet og administreret ved hjælp af REDCap elektroniske datafangstværktøjer, der hostes hos Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Alle indsamlede data vil blive hentet fra de kliniske optegnelser. Alle data ovenfor er anført i afsnittene "Primært resultatmål", "sekundært resultatmål" og "Andre indsamlede data". Uønskede hændelser, enhedsmangler og hændelser vil blive registreret og rapporteret til producenten og den nationale kompetente myndighed i henhold til gældende lovgivning.

Statistisk analyse Forskerne formodede, at IN-REC-SUR-E-teknik til administration af overfladeaktive stoffer kunne øge overlevelsen uden BPD ved 36 ugers postmenstruel alder hos ekstremt præmature spædbørn, i forhold til LISA-tilgangen, fra 65 % til 80 %. Efterforskerne baserede estimatet på 15 % forskel fra data fra det tyske neonatale netværk (GNN) på LISA-tilgangen, fra resultaterne af OPTIMIST-studiet, der for nylig blev offentliggjort og fra opdaterede data om IN-REC-SUR-E-teknikken fra nogle italienske Centre, der fortsatte med at bruge denne strategi, selv efter at INRECSURE-undersøgelsen var afsluttet. Forskerne beregnede, at 181 nyfødte skal indskrives i hver gruppe for at påvise denne forskel som statistisk signifikant med 90 % effekt på 0,05-niveau. 381 patienter vil blive tilfældigt tildelt for at imødekomme risikoen for at indskrive 5 % af patienterne, der vurderes ikke at opfylde inklusionskriterierne efter randomisering. Tvillinger vil blive randomiseret separat. Analyser vil blive udført i henhold til intention-to-treat og per-protokol principperne, som foreslået af CONSORT retningslinjer, med det primære resultat vurderet i intention-to-treat-populationen. Intention-to-treat-populationen vil omfatte alle deltagere, der er tildelt undersøgelsesintervention, og per-protokolpopulationen vil omfatte alle deltagere, som modtager og fuldfører undersøgelsesinterventionen, og som opfyldte undersøgelseskriterierne. For det primære resultat vil en log-binomial regressionsmodel, der korrigerer for stratifikationsfaktorerne for gestationsalder og studiecenter, blive brugt til at estimere den justerede relative risiko (RR). Desuden vil den absolutte risikoreduktion og det antal, der skal behandles, blive beregnet. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af Stata software, version 16. En foreløbig sikkerhedsanalyse for at evaluere de forudspecificerede stopregler vil blive udført ved 30 % af rekrutteringen af ​​en uafhængig statistiker, maskeret til behandlingstildelingen. De præspecificerede kliniske og sikkerhedsmæssige resultater vil være: hospitalsmortalitet, intraventrikulær blødning værre end grad 2 og pneumothorax. Data- og sikkerhedsovervågningsrådet vil have umaskeret adgang til alle data og vil drøfte resultaterne af interimanalysen med styregruppen på et fælles møde. Styregruppen vil tage stilling til fortsættelsen af ​​forsøget og aflægge rapport til den centrale etiske komité.

Studiets varighed: 3 år KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING PROCEDURER Overholdelse af protokol Overholdelse vil blive defineret som fuld overholdelse af protokol. Overholdelse af protokollen vil blive sikret ved en række procedurer, f.eks.: lokalitetsopsætning lokale hovedefterforskere skal deltage i forberedende møder, hvor detaljer om undersøgelsesprotokol, dataindsamling, "IN-REC-SUR-E" og "LISA" "procedurer vil blive diskuteret nøjagtigt. Alle centre vil modtage detaljeret skriftlig instruktion om webbaseret dataregistrering, og for at løse eventuelle vanskeligheder vil det være muligt at kontakte Clinical Trials Coordinating Center. Desuden er det blevet konstateret, at "IN-REC-SUR-E" og "LISA" procedurer følges på samme måde i alle deltagende centre.