Сравнение INRECSURE и LISA у недоношенных новорожденных с РДС (INRECLISA)

Введение. РДС является основной причиной дыхательной недостаточности у недоношенных детей и одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Сурфактант является хорошо зарекомендовавшей себя терапией в неонатологии, но оптимальный метод его введения остается нерешенным, особенно с акцентом на предотвращение МВ у недоношенных детей, рожденных до 28 недель гестационного возраста (т. новорожденных с экстремально малым сроком гестации - ЭЛГАН). Продолжительность МВ является ключевым фактором, определяющим тяжесть бронхолегочной дисплазии (БЛД). Несмотря на привлекательность и пользу в клинической практике, метод INtubate, SURfactant, Extubate (IN-SUR-E) не может быть универсально применен ко всем недоношенным новорожденным из-за неоднородного распределения сурфактанта и нарушения функции легких во время интубации, что приводит к частота неудач у недоношенных детей колеблется от 19 % до 69 %. Недавнее рандомизированное клиническое исследование показало, что применение маневра рекрутмента непосредственно перед введением сурфактанта с последующей быстрой экстубацией (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate [IN-REC-SUR-E]) снижает потребность в ИВЛ во время операции. первые 72 часа жизни по сравнению с методом IN-SUR-E в ELGAN без увеличения риска неблагоприятных неонатальных исходов. Недавно был разработан менее инвазивный метод введения сурфактанта (LISA) с введением сурфактанта в трахею младенцев, дышащих спонтанно, с помощью небольшого катетера вместо эндотрахеальной трубки. Техника LISA потенциально сочетает в себе преимущества раннего лечения сурфактантом CPAP без ИВЛ. Последний сетевой мета-анализ сравнительной эффективности методов введения сурфактанта показал, что среди недоношенных новорожденных метод LISA был связан с более низкой вероятностью смертности, потребностью в ИВЛ и БЛД по сравнению с IN-SUR-E, но эти результаты не подтвердились. не включает сравнение с методом IN-REC-SUR-E. Что еще более важно, данные для ELGAN не так надежны, как для групп с более высоким возрастом беременности. Те же авторы метаанализа согласны с тем, что данные для ELGAN не столь надежны, как для группы более высокого возраста беременности, и что рекрутирование легких перед введением сурфактанта (IN-REC-SUR-E) представляет собой многообещающую новую альтернативу. Поэтому исследователи разработали это исследование для сравнения метода IN-REC-SUR-E с LISA для оценки сравнительной эффективности этих методов в повышении выживаемости без БЛД с ELGAN.

МЕТОДЫ. Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что IN-REC-SUR-E посредством маневра рекрутмента HFOV увеличивает выживаемость без БЛД на сроке беременности 36 недель при спонтанном дыхании по ELGAN и при отсутствии nCPAP или назальной перемежающейся вентиляции с положительным давлением (NIPPV) во время первые 24 часа жизни по сравнению с лечением LISA.

Дизайн исследования: это исследование представляет собой неслепое многоцентровое рандомизированное исследование IN-REC-SUR-E по сравнению с LISA в ELGAN.

Рандомизация и маскирование: младенцы будут распределены в одну из двух групп лечения (1:1) в соответствии с процедурой ограниченной рандомизации. Факторы стратификации будут включать центр и срок беременности (от 24+0 до 25+6 недель или от 26+0 до 27+6 недель). Таблица распределения не будет разглашаться для обеспечения сокрытия, а рандомизация будет осуществляться через веб-приложение Research Electronic Data Capture (RedCap). Назначение на вмешательство будет разоблачено для всех участников исследования: родители, исследовательский персонал и медицинская бригада будут знать о назначении исследовательской группы только после процедур рандомизации.

Ведение в родильном зале: после рождения новорожденных стабилизируют с помощью положительного давления с использованием неонатальной маски и тройниковой системы (т. Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Окленд, Новая Зеландия). Всем новорожденным будет начато nCPAP с давлением не менее 6 см H2O через маску или назальные канюли. Новорожденным, которые не дышат или у которых сохраняется брадикардия в течение первых 60 секунд после рождения, будет проводиться вентиляция легких с положительным давлением с исходным FiO2 0,30. Младенцы, которые будут успешно переведены на спонтанное дыхание, будут переведены в ОИТН на nCPAP (6-7 см H2O) или NIPPV. Решение об интубации и начале ИВЛ в родильном зале будет приниматься в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации. Метод и время пережатия пуповины будут соответствовать стандартной практике в каждом центре.

Лечение сурфактантом Назальный CPAP или NIPPV в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии проводят с помощью назальных канюлей или назальной маски с давлением 7-8 см H2O или с настройкой пикового давления вдоха 12-15 см H2O, положительное давление в конце выдоха 7-8 см вод. ст. и ЧСС 30-40 вдохов/мин соответственно. Младенцы будут получать сурфактант с IN-REC-SUR-E или LISA, если им необходимо, чтобы FiO2 ≥ 0,30 поддерживал SpO2 от 90% до 94% в течение не менее 30 минут. Младенцам также будет назначаться сурфактант, если их клиническое состояние будет быстро ухудшаться или у них разовьется респираторный ацидоз, определяемый как pCO2 более 65 мм рт. Нагрузочную дозу кофеина цитрата (20 мг/кг) внутривенно вводят в родильном зале или сразу после поступления в отделение интенсивной терапии (в течение 2 часов жизни) или, в любом случае, до введения сурфактанта с последующим ежедневным утренним приемом внутрь. внутривенная доза 5-10 мг/кг по мере необходимости.

Все новорожденные обеих групп будут получать предоперационные препараты с использованием внутривенного введения атропина (10 мкг/кг) в течение одной минуты с последующим внутривенным введением фентанила: 0,5 мкг/кг с помощью помповой инфузии в течение не менее 5 минут (возможна повторная доза, если не будет достигнута удовлетворительная анальгоседация) или с последующим внутривенным введением кетамина: 0,5 мг/кг не менее чем за одну минуту (возможно повторение дозы, если не достигается удовлетворительная анальгоседация). Метод премедикации будет задокументирован в каждом участвующем центре.

Младенцы группы IN-REC-SUR-E после интубации будут получать HFOV, начиная с MAP 8 смH2O; частота 15 Гц, гарантия объема (1,5-1,7 мл/кг). I:E будет 1:1. Процедура рекрутмента легких под контролем оксигенации будет выполняться с использованием пошагового увеличения, а затем уменьшения среднего артериального давления. Начальное САД будет увеличиваться ступенчато до тех пор, пока SpO2 не улучшится, снижая FiO2, поддерживая SpO2 в пределах целевого диапазона (90–94 %), пока оксигенация больше не будет улучшаться или пока FiO2 не станет равным или менее 0,25 (начальное САД). Далее САД будет снижаться ступенчато до тех пор, пока SpO2 не ухудшится (закрытие САД). После второго маневра рекрутмента при давлении открытия оптимальное САД будет установлено на 2 см H2O выше САД закрытия. Затем вводят 200 мг/кг порактанта альфа (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Парма, Италия) через закрытую систему введения. Младенцы с достаточным дыхательным драйвом будут экстубированы в течение 30 минут после введения сурфактанта, начиная с nCPAP (7-9 см H2O) или NIPPV.

Младенцы группы LISA будут получать 200 мг/кг альфа-порактанта (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Парма, Италия) во время nCPAP 7-8 см H2O. Сурфактант будет вводиться в течение 0,5–3 мин с помощью катетера для инстилляции трахеи SurfCath™ (VYGON S.A. — Ecouen, Франция) или катетера с торцевым отверстием 4–6 F. Рот младенца будет закрыт. В случаях апноэ или брадикардии до выздоровления будет проводиться вентиляция легких с положительным давлением. После введения сурфактанта будет продолжено СРАР (7-9 см H2O) или НИППВ.

Чрескожный PaCO2 будет регистрироваться во время введения сурфактанта в обеих процедурах (IN-REC-SUR-E и LISA), если они доступны.

У младенцев с nCPAP решение о начале двухуровневого положительного давления в дыхательных путях или NIPPV для предотвращения необходимости повторной интубации у младенцев обеих групп будет приниматься дежурным неонатологом и будет учитываться при окончательном анализе. Младенцы в обеих группах, которые снова соответствуют критериям неэффективности CPAP/NIPPV в течение следующих 24 часов, получат вторую дозу сурфактанта (100 мг/кг альфа-порактанта) в соответствии с рандомизированной группой (IN-REC-SUR-E или ЛИЗА).

Показаниями к ИВЛ после IN-REC-SUR-E или LISA будут: Плохая оксигенация с FiO2 выше 0,40 для поддержания SpO2 на уровне от 90% до 94%, несмотря на CPAP (7-9 см H2O) или NIPPV; респираторный; апноэ, несмотря на оптимальную неинвазивную респираторную поддержку.

Первичный исход представляет собой комбинированный исход смерти или БЛД в возрасте 36 недель после менструации.

СБОР ДАННЫХ И УПРАВЛЕНИЕ. Для исследования будет создана настроенная eCRF (электронная форма отчета о болезни). Псевдоанонимизированные данные исследования будут собираться и управляться с помощью инструментов электронного сбора данных REDCap, размещенных в Fondazione Policlinico Universitario A. Gemellli, IRCCS (https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/). Все собранные данные будут получены из клинических записей. Все данные, перечисленные выше, перечислены в разделах «Первичный показатель результата», «Вторичный показатель результата» и «Другие собранные данные». Нежелательные явления, неисправности устройства и инциденты будут регистрироваться и сообщаться Производителю и Национальному компетентному органу в соответствии с применимым законодательством.

Статистический анализ Исследователи предположили, что метод IN-REC-SUR-E для введения сурфактанта может увеличить выживаемость без БЛД в 36-недельном постменструальном возрасте у крайне недоношенных детей по сравнению с подходом LISA с 65 % до 80 %. Исследователи основывали оценку разницы в 15 % на данных Немецкой неонатальной сети (GNN) по подходу LISA, на результатах недавно опубликованного исследования OPTIMIST и на обновленных данных по методике IN-REC-SUR-E некоторых итальянских Центры, которые продолжали использовать эту стратегию даже после окончания исследования INRECSURE. Исследователи подсчитали, что 181 новорожденный должен быть включен в каждую группу, чтобы определить эту разницу как статистически значимую с мощностью 90 % на уровне 0,05. 381 пациент будет случайным образом распределен с учетом риска включения 5% пациентов, признанных не отвечающими критериям включения после рандомизации. Близнецы будут рандомизированы отдельно. Анализы будут проводиться в соответствии с принципами «намерение лечить» и «в соответствии с протоколом», как это предлагается в руководствах CONSORT, при этом первичный результат оценивается в популяции, начавшей лечение. Популяция с намерением лечить будет включать всех участников, которым назначено исследуемое вмешательство, а популяция по протоколу будет включать всех участников, которые получают и завершают исследование и соответствуют критериям исследования. В качестве основного результата для оценки скорректированного относительного риска (ОР) будет использоваться модель логарифмической регрессии с поправкой на факторы стратификации гестационного возраста и исследовательского центра. Кроме того, будет рассчитано абсолютное снижение риска и количество, необходимое для лечения. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения Stata версии 16. Промежуточный анализ безопасности для оценки заранее определенных правил прекращения будет проводиться независимым статистиком при 30 % набора, замаскированном под распределение лечения. Предварительно установленными клиническими исходами и показателями безопасности будут: внутрибольничная смертность, внутрижелудочковое кровоизлияние хуже 2-й степени и пневмоторакс. Совет по мониторингу данных и безопасности будет иметь открытый доступ ко всем данным и обсудит результаты промежуточного анализа с руководящим комитетом на совместном заседании. Руководящий комитет примет решение о продолжении испытания и отчитается перед центральным комитетом по этике.

Продолжительность обучения: 3 года ПРОЦЕДУРЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА Соответствие протоколу Соответствие будет определяться как полное соблюдение протокола. Соответствие протоколу будет обеспечено рядом процедур, таких как: создание лаборатории; местные главные исследователи должны участвовать в подготовительных совещаниях, на которых подробно излагаются протокол исследования, сбор данных, «IN-REC-SUR-E» и «LISA». «Процедуры будут точно обсуждены. Все центры получат подробную письменную инструкцию по регистрации данных через Интернет, а для решения возможных трудностей можно будет обратиться в Координационный центр клинических исследований. Более того, было установлено, что процедуры "IN-REC-SUR-E" и "LISA" соблюдаются одинаково во всех участвующих центрах.