Neoantigeenipohjainen henkilökohtainen DNA-rokote Retifanlimab PD-1 -estohoidolla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu metyloitumaton glioblastooma

Vaihe 1 Kriteerit kudossekvensointiin:

• Äskettäin diagnosoitu histologisesti tai molekulaarisesti yhdenmukainen WHO:n asteen IV korkean gliooman, IDH-villityypin kanssa.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kraniotomia, jossa on biopsia, kokonaisresektio, kokonaisresektio tai uusintaresektio, sallitaan.
• Suostumus genomin sekvensointiin ja dbGaP-pohjaiseen tietojen jakamiseen ja on toimittanut tai toimittaa riittävän laadukkaita ituradan (PBMC) ja kasvaimen DNA/RNA-näytteitä sekvensointia varten. (Näytteiden hankinta sekvensointia varten ja itse sekvensointi voidaan tehdä osana rutiinihoitoa tai muuta tutkimusprojektia.)
• Vähintään 18-vuotias.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Vaihe 2 Kriteerit hoidon antamiseen:

• Vahvistettu MGMT-promoottori metyloitumaton glioblastoma multiforme. Potilaita, joilla on sekundaarinen glioblastooma, erityisesti ne, jotka ovat IDH1- tai IDH2-mutantteja, ei suljeta pois. Korkealaatuiset glioomat, joilla on glioblastooman molekyylipiirteitä, sisällytetään. MGMT-promoottorin metylaatiotila on määritettävä tavallisella PCR-pohjaisella määrityksellä.

Huomautus: Vaikka kudossekvensointi voidaan aloittaa ennen MGMT-promoottorin tilan vahvistamista, valmistusprosessi ei ala ennen kuin MGMT-promoottori on vahvistettu metyloitumattomaksi.

• Henkilökohtainen neoantigeeni-DNA-rokote, joka on valmistettu antoa varten.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 60 %

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatiniini ≤ IULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Systeeminen kortikosteroidihoito on sallittua, jos annos on enintään 2 mg vuorokaudessa (deksametasoni tai vastaava) rokotteen antopäivänä. Osallistujat voivat osallistua paikallisiin, okulaarisiin, nivelensisäisiin tai intranasaalisiin/inhaloitaviin steroideihin. Lyhyet kortikosteroidikurssit ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvä standardi esilääkitys ovat sallittuja.
• Bevasitsumabi sallitaan, jos sitä annetaan vasogeenisen turvotuksen oireenmukaiseen hallintaan ja kortikosteroidien käytön välttämiseksi.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan, mukaan lukien vähintään 5 kuukautta (hedelmällisessä iässä olevat naiset) ja vähintään 7 kuukautta (miehillä) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Potilaita, jotka tarvitsevat lisäleikkausta ennen rokotusta (kraniotomia ja biopsia, subtaaliresektio, kokonaisresektio tai laserinterstitiaalinen lämpöhoito (LITT) laserablaatio), ei katsota kelpaamattomiksi.

Vaiheen 2 poissulkemiskriteerit:

• Koska tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida yksilöllisen neoantigeeni-DNA-rokotteen immunogeenisuutta yhdessä tarkistuspisteen salpauksen kanssa, aikaisempaa immunoterapiaa ei sallita.
• Riittämätön kudosten hankinta neoantigeeniseulonnan mahdollistamiseksi.
• Seulonnan aikana ei tunnistettu ehdokasneoantigeeniä.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 3 vuotta aikaisemmin, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, mikä tahansa in situ -syöpä, joka on resektoitu ja parannettu onnistuneesti, hoidettu pinnallinen virtsarakon syöpä tai mikä tahansa varhaisen vaiheen kiinteä kasvain, joka on leikattu onnistuneesti ilman tarvetta adjuvanttisäteilyä tai kemoterapiaa.
• Tunnettu allergia tai rokotteiden aiheuttama vakava haittavaikutus, kuten anafylaksia, nokkosihottuma tai hengitysvaikeudet.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin mitä tahansa tutkimuksessa käytettyä ainetta.
• Aiemmin immuunikatohäiriö tai autoimmuunisairaus, joka vaatii aktiivista immunosuppressiivista hoitoa. Näitä ovat tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, systeeminen vaskuliitti, skleroderma, psoriaasi, multippeliskleroosi, hemolyyttinen anemia, immuunivälitteinen trombosytopenia, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi, mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus tai muu sairaus. sairaus tai lääkityksen käyttö, joka saattaa vaikeuttaa potilaan koko hoitokuurin suorittamista tai immuunivasteen muodostamista rokotteita vastaan.
• Akuutti tai krooninen verenvuoto tai hyytymishäiriö, joka olisi vasta-aiheinen IM-injektioiden antamiselle.
• Kardioverteri-defibrillaattori tai sydämentahdistin (hengenvaarallisen rytmihäiriön estämiseksi), joka sijaitsee ipsilateraalisesti aiotun hartialihaksen pistoskohdan kanssa (ellei kardiologi pidä sitä hyväksyttävänä).
• Kaikkien metallisten implanttien tai implantoitavien lääketieteellisten laitteiden läsnäolo elektroporaatioalueella.
• Mikä tahansa aktiivinen hallitsematon neurologinen häiriö, mukaan lukien kohtaukset ja epilepsia.
• Toistuvat tunnetut vasovagaaleihin liittyvät synkopaaliset jaksot, jotka johtavat tajunnan menetykseen.
• Henkilöt, joiden ihon puristuspaksuus kaikissa sopivissa pistoskohdissa on yli 50 mm.
• Henkilöt, joiden kyky havaita mahdollisia paikallisia reaktioita kelvollisissa pistoskohdissa on tutkijan mielestä liian hämärtynyt fyysisen kunnon tai pysyvän kehon taiteen vuoksi.
• Elinsiirtojen historia, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Muiden tutkimusaineiden saaminen 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja tai sienilääkitystä, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Kliinisesti merkitsevä kohonnut kallonsisäinen paine (esim. uhkaava herniaatio) tai verenvuoto, hallitsemattomat kohtaukset tai välitön palliatiivisen hoidon tarve.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ensimmäisestä rokoteannoksesta.
• Hän on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä tutkimuslääkkeen suunnitellusta aloittamisesta. Osallistujat voivat saada COVID-19-rokotteen niin kauan kuin se ei ole elävä rokote. COVID-19-rokotus tallennetaan eCRF:ään samanaikaisena lääkityksenä. Tutkimushoidon antamista voidaan lykätä rokotuksen valmistumisen varmistamiseksi.

• Hoitoa vaativa aktiivinen HBV- tai HCV-infektio. Hepatiitti B -viruksen DNA:ta ja HCV-RNA:ta ei voida havaita testattaessa. Osallistujat, jotka ovat selvinneet aiemmasta HBV-infektiosta (määritelty HBsAg-negatiivisiksi, hepatiitti B -pinnan vasta-ainepositiivisiksi, hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisiksi), voivat osallistua tutkimukseen.

  • Huomautus: HBV-profylaksia tulee harkita tutkijan harkinnan mukaan niille osallistujille, joilla on aiempi HBV-infektio. Tarkkaile HBV:n uudelleenaktivoitumista kolmen syklin välein suorittamalla HBV-viruskuorma ja HBsAg-serologinen testi. Virusserologisia lisätestejä voidaan tehdä tutkijan harkinnan mukaan.
  • Huomautus: Osallistujat, joilla ei ole aiempaa HBV-infektiota ja jotka on rokotettu HBV:tä vastaan ​​ja joilla on positiivinen testitulos hepatiitti B -pinta-antigeenin vasta-aineesta ainoana todisteena aikaisemmasta altistumisesta, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Huomautus: Hepatiitti C -vasta-ainepositiiviset osallistujat, jotka saivat ja suorittivat hepatiitti C -hoidon, jonka oli tarkoitus hävittää virus, voivat osallistua, jos HCV-RNA-tasoja ei voida havaita.