Vaccin à ADN personnalisé à base de néo-antigènes avec traitement par blocage du rétifanlimab PD-1 chez les patients atteints d'un glioblastome non méthylé nouvellement diagnostiqué

Étape 1 Critères d'inclusion pour le séquençage des tissus :

• Nouvellement diagnostiqué histologiquement ou moléculairement compatible avec un gliome de haut grade de grade IV de l'OMS, type sauvage IDH.
• Les patients qui ont déjà subi une craniotomie avec biopsie, une résection sous-totale, une résection brute totale ou une résection seront autorisés.
• Consentement au séquençage du génome et au partage de données basé sur dbGaP et a fourni ou fournira des échantillons de lignée germinale (PBMC) et d'ADN/ARN tumoral de qualité adéquate pour le séquençage. (L'acquisition d'échantillons pour le séquençage et le séquençage lui-même peuvent être effectués dans le cadre des soins de routine ou d'un autre projet de recherche.)
• Au moins 18 ans.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Étape 2 Critères d'inclusion pour l'administration du traitement :

• Promoteur MGMT confirmé glioblastome multiforme non méthylé. Les patients atteints de glioblastome secondaire, en particulier ceux qui sont mutants IDH1 ou IDH2, ne seront pas exclus. Les gliomes de haut grade avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome seront inclus. Le statut de méthylation du promoteur MGMT doit être déterminé par un test standard basé sur la PCR.

Remarque : Bien que le séquençage des tissus puisse commencer avant la confirmation du statut de promoteur MGMT, le processus de fabrication ne commencera pas tant que le promoteur MGMT n'aura pas été confirmé comme non méthylé.

• Vaccin à ADN néo-antigène personnalisé fabriqué pour l'administration.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60%

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Créatinine ≤ IULN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• La corticothérapie systémique est autorisée à condition que la posologie ne dépasse pas 2 mg par jour (dexaméthasone ou équivalent) le jour de l'administration du vaccin. Les participants utilisant des stéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux/inhalés peuvent participer. Des cures brèves de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou une prémédication standard liée au traitement de l'étude sont autorisées.
• Le bevacizumab sera autorisé s'il est administré pour le contrôle symptomatique de l'œdème vasogénique et pour éviter l'utilisation de corticostéroïdes.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude, y compris au moins 5 mois (pour les femmes en âge de procréer) et au moins 7 mois (pour les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients qui nécessitent une intervention chirurgicale supplémentaire avant la vaccination (craniotomie avec biopsie, résection subtotale, résection macroscopique totale ou ablation au laser par thérapie thermique interstitielle au laser (LITT)) ne seront pas considérés comme inéligibles.

Étape 2 Critères d'exclusion :

• Comme cette étude vise à évaluer l'immunogénicité d'un vaccin à ADN néo-antigène personnalisé en combinaison avec un blocage des points de contrôle, aucune immunothérapie préalable ne sera autorisée.
• Acquisition de tissu inadéquate pour permettre le dépistage des néoantigènes.
• Aucun néo-antigène candidat identifié lors du dépistage.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 3 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, de tout cancer in situ qui a été réséqué et guéri avec succès, d'un cancer superficiel de la vessie traité ou de toute tumeur solide à un stade précoce qui a été réséquée avec succès sans avoir besoin de radiothérapie ou chimiothérapie adjuvante.
• Allergie connue ou antécédents de réaction indésirable grave aux vaccins tels que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tous les agents utilisés dans l'étude.
• Antécédents de trouble d'immunodéficience ou de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur actif. Cela comprend les maladies intestinales inflammatoires, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, la vascularite systémique, la sclérodermie, le psoriasis, la sclérose en plaques, l'anémie hémolytique, la thrombocytopénie à médiation immunitaire, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose ou toute autre maladie rhumatologique ou toute autre maladie condition ou utilisation de médicaments qui pourraient rendre difficile pour le patient de terminer le traitement complet ou de générer une réponse immunitaire aux vaccins.
• Présence d'un saignement aigu ou chronique ou d'un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait les injections IM.
• Présence d'un défibrillateur automatique ou d'un stimulateur cardiaque (pour prévenir une arythmie potentiellement mortelle) situé ipsilatéralement au site d'injection deltoïde prévu (sauf si cela est jugé acceptable par un cardiologue).
• Présence de tout implant métallique ou dispositif médical implantable dans la zone d'électroporation.
• Tout trouble neurologique actif non contrôlé, y compris les convulsions et l'épilepsie.
• Épisodes syncopaux vaso-vagaux connus récurrents entraînant une perte de conscience.
• Les personnes chez qui l'épaisseur du pincement cutané pour tous les sites d'injection éligibles dépasse 50 mm.
• Les personnes chez qui la capacité d'observer d'éventuelles réactions locales aux sites d'injection éligibles est, de l'avis de l'investigateur, obscurcie de manière inacceptable en raison d'une condition physique ou d'un art corporel permanent.
• Antécédents de greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Recevoir tout autre agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques systémiques ou un traitement antifongique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie active non infectieuse.
• Présence d'une augmentation de la pression intracrânienne cliniquement significative (par ex. hernie imminente) ou une hémorragie, des convulsions incontrôlées ou la nécessité d'un traitement palliatif immédiat.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant la première dose de vaccin.
• A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du médicament à l'étude. Les participants peuvent recevoir le vaccin COVID-19 tant qu'il ne s'agit pas d'un vaccin vivant. La vaccination contre la COVID-19 sera enregistrée dans l'eCRF en tant que médicament concomitant. L'administration du traitement à l'étude peut être retardée pour s'assurer que la vaccination est terminée.

• Infection active par le VHB ou le VHC nécessitant un traitement. L'ADN du virus de l'hépatite B et l'ARN du VHC doivent être indétectables lors du test. Les participants qui ont éliminé une infection antérieure par le VHB (définie comme HBsAg négatif, anticorps de surface de l'hépatite B positif, anticorps de base de l'hépatite B positif) sont éligibles pour l'étude.

  • Remarque : Pour les participants dont l'infection antérieure par le VHB a été résolue, la prophylaxie contre le VHB doit être envisagée à la discrétion de l'investigateur. Surveiller la réactivation du VHB tous les 3 cycles en effectuant un test de charge virale VHB et un test sérologique HBsAg. Des tests sérologiques viraux supplémentaires peuvent être effectués à la discrétion de l'investigateur.
  • Remarque : Les participants sans antécédents d'infection par le VHB qui ont été vaccinés contre le VHB et qui ont un résultat de test positif pour les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B comme seule preuve d'une exposition antérieure peuvent participer à l'étude.
  • Remarque : Les participants positifs aux anticorps anti-hépatite C qui ont reçu et terminé un traitement contre l'hépatite C destiné à éradiquer le virus peuvent participer si les taux d'ARN du VHC sont indétectables.