Neoantigen-basert personlig DNA-vaksine med retifanlimab PD-1 blokkadeterapi hos pasienter med nylig diagnostisert, umetylert glioblastom

Trinn 1 Inkluderingskriterier for vevssekvensering:

• Nylig diagnostisert histologisk eller molekylært i samsvar med WHO grad IV høygradig gliom, IDH villtype.
• Pasienter som tidligere har hatt kraniotomi med biopsi, subtotal reseksjon, total grov reseksjon eller re-reseksjon vil bli tillatt.
• Samtykke til genomsekvensering og dbGaP-basert datadeling og har gitt eller vil gi germline (PBMC) og tumor DNA/RNA-prøver av tilstrekkelig kvalitet for sekvensering. (Anskaffelse av prøver for sekvensering og selve sekvenseringen kan gjøres som en del av rutinepleie eller et annet forskningsprosjekt.)
• Minst 18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Trinn 2 Inklusjonskriterier for behandlingsadministrasjon:

• Bekreftet MGMT-promoter umetylert glioblastoma multiforme. Pasienter med sekundært glioblastom, spesielt de som er IDH1- eller IDH2-mutanter, vil ikke bli ekskludert. Høygradige gliomer med molekylære trekk ved glioblastom vil bli inkludert. MGMT-promoter-metyleringsstatus må bestemmes ved en standard PCR-basert analyse.

Merk: Selv om vevssekvensering kan begynne før bekreftelse av MGMT-promoterstatus, vil ikke produksjonsprosessen begynne før MGMT-promotoren er bekreftet som umetylert.

• Personlig tilpasset neoantigen DNA-vaksine produsert for administrering.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 %

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Systemisk kortikosteroidbehandling er tillatt forutsatt at dosen ikke er større enn 2 mg per dag (deksametason eller tilsvarende) på dagen for vaksineadministrasjon. Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale/inhalerte steroider kan delta. Korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller studiebehandlingsrelatert standard premedisinering er tillatt.
• Bevacizumab vil bli tillatt dersom det gis for symptomatisk kontroll av vasogent ødem og for å unngå bruk av kortikosteroider.
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet, inkludert minst 5 måneder (for kvinner i fertil alder) og minst 7 måneder (for menn) etter siste dose studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Pasienter som trenger ytterligere kirurgi før vaksinasjon (kraniotomi med biopsi, subtotal reseksjon, total brutto reseksjon eller laser interstitiell termisk terapi (LITT) laserablasjon) vil ikke bli vurdert som ikke-kvalifisert.

Trinn 2 Ekskluderingskriterier:

• Siden denne studien tar sikte på å vurdere immunogenisiteten til en personlig neoantigen DNA-vaksine i kombinasjon med sjekkpunktblokade, vil ingen tidligere immunterapi være tillatt.
• Utilstrekkelig vevsinnsamling for å tillate neoantigen-screening.
• Ingen kandidat neoantigen identifisert under screening.
• En historie med annen malignitet ≤ 3 år tidligere med unntak av ikke-melanom hudkreft, enhver in situ kreft som har blitt resekert og kurert, behandlet overfladisk blærekreft eller en solid svulst i tidlig stadium som ble resekert uten behov for adjuvant stråling eller kjemoterapi.
• Kjent allergi, eller historie med alvorlige bivirkninger på vaksiner som anafylaksi, elveblest eller pustevansker.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til alle midler brukt i studien.
• Anamnese med immunsvikt eller autoimmun tilstand som krever aktiv immunsuppressiv terapi. Dette inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, systemisk vaskulitt, sklerodermi, psoriasis, multippel sklerose, hemolytisk anemi, immunmediert trombocytopeni, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens sykdomssyndrom, eller annen medisinsk syndrom, eller annen medisinsk syndrom. tilstand eller bruk av medisiner som kan gjøre det vanskelig for pasienten å fullføre hele behandlingsforløpet eller å generere en immunrespons på vaksiner.
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk blødning eller koagulasjonsforstyrrelse som vil kontraindisere IM-injeksjoner.
• Tilstedeværelse av en kardioverter-defibrillator eller pacemaker (for å forhindre en livstruende arytmi) som er plassert ipsilateralt til det tiltenkte deltoideus-injeksjonsstedet (med mindre det anses akseptabelt av en kardiolog).
• Tilstedeværelse av metallimplantater eller implanterbart medisinsk utstyr innenfor elektroporasjonsområdet.
• Enhver aktiv ukontrollert nevrologisk lidelse, inkludert anfall og epilepsi.
• Tilbakevendende kjente vasovagalrelaterte synkopale episoder som resulterer i tap av bevissthet.
• Personer hvor tykkelsen på huden for alle kvalifiserte injeksjonssteder overstiger 50 mm.
• Personer hvor evnen til å observere mulige lokale reaksjoner på de kvalifiserte injeksjonsstedene er, etter utrederens oppfatning, uakseptabelt skjult på grunn av en fysisk tilstand eller permanent kroppskunst.
• Historie om organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Mottak av andre undersøkelsesmidler innen 4 uker etter påbegynt studiebehandling.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika eller antifungal behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Bevis på interstitiell lungesykdom, historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Tilstedeværelse av klinisk signifikant økt intrakranielt trykk (f.eks. forestående herniering) eller blødning, ukontrollerte anfall eller behov for umiddelbar palliativ behandling.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager etter første dose med vaksine.
• Har fått levende vaksine innen 28 dager etter planlagt oppstart av studiemedikament. Deltakere kan motta COVID-19-vaksinen så lenge det ikke er en levende vaksine. COVID-19-vaksinasjon vil bli fanget opp i eCRF som en samtidig medisinering. Administrering av studiebehandling kan bli forsinket for å sikre at vaksinasjonen er fullført.

• Aktiv HBV eller HCV-infeksjon som krever behandling. Hepatitt B-virus-DNA og HCV-RNA må ikke kunne påvises ved testing. Deltakere som har fjernet en tidligere HBV-infeksjon (definert som HBsAg-negativ, hepatitt B-overflateantistoffpositiv, hepatitt B-kjerneantistoffpositiv) er kvalifisert for studien.

  • Merk: For deltakere med klarlagt tidligere HBV-infeksjon, bør HBV-profylakse vurderes etter etterforskerens skjønn. Overvåk for HBV-reaktivering hver 3. syklus ved å utføre HBV-virusbelastning og HBsAg-serologitest. Ytterligere viral serologisk testing kan utføres etter etterforskerens skjønn.
  • Merk: Deltakere uten tidligere historie med HBV-infeksjon som har blitt vaksinert mot HBV og som har et positivt testresultat for antistoff mot hepatitt B overflateantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan delta i studien.
  • Merk: Hepatitt C-antistoffpositive deltakere som mottok og fullførte behandling for hepatitt C som var ment å utrydde viruset, kan delta hvis HCV RNA-nivåer ikke kan påvises.