Neoantigen-baseret personlig DNA-vaccine med retifanlimab PD-1 blokadeterapi hos patienter med nyligt diagnosticeret, umethyleret glioblastom

Trin 1 Inklusionskriterier for vævssekvensering:

• Nydiagnosticeret histologisk eller molekylært i overensstemmelse med WHO grad IV højgradigt gliom, IDH vildtype.
• Patienter, der tidligere har haft kraniotomi med biopsi, subtotal resektion, total grov resektion eller re-resektion, vil blive tilladt.
• Samtykke til genomsekventering og dbGaP-baseret datadeling og har givet eller vil give kimlinje (PBMC) og tumor DNA/RNA prøver af tilstrækkelig kvalitet til sekventering. (Anskaffelse af prøver til sekventering og selve sekventeringen kan ske som en del af rutinepleje eller et andet forskningsprojekt.)
• Mindst 18 år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Trin 2 Inklusionskriterier for behandlingsadministration:

• Bekræftet MGMT-promotor umethyleret glioblastoma multiforme. Patienter med sekundært glioblastom, især dem, der er IDH1- eller IDH2-mutanter, vil ikke blive udelukket. Højgradige gliomer med molekylære træk ved glioblastom vil blive inkluderet. MGMT-promotormethyleringsstatus skal bestemmes ved et standard PCR-baseret assay.

Bemærk: Selvom vævssekventering kan begynde før bekræftelse af MGMT-promotorstatus, begynder fremstillingsprocessen ikke, før MGMT-promotoren er bekræftet som umethyleret.

• Personlig neoantigen DNA-vaccine fremstillet til administration.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 %

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Systemisk kortikosteroidbehandling er tilladt, forudsat at dosis ikke er større end 2 mg pr. dag (dexamethason eller tilsvarende) på dagen for vaccineindgivelse. Deltagere, der bruger topiske, okulære, intraartikulære eller intranasale/inhalerede steroider kan deltage. Korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller studiebehandlingsrelateret standardpræmedicinering er tilladt.
• Bevacizumab vil blive tilladt, hvis det gives til symptomatisk kontrol af vasogent ødem og for at undgå brug af kortikosteroider.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af studiedeltagelsens varighed, inklusive mindst 5 måneder (for kvinder i den fødedygtige alder) og mindst 7 måneder (for mænd) efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter, som kræver yderligere operation forud for vaccination (kraniotomi med biopsi, subtotal resektion, total brutto resektion eller laser interstitiel termisk terapi (LITT) laserablation), vil ikke blive betragtet som uegnede.

Trin 2 Ekskluderingskriterier:

• Da denne undersøgelse sigter mod at vurdere immunogeniciteten af ​​en personlig neoantigen DNA-vaccine i kombination med checkpoint blokade, vil ingen forudgående immunterapi være tilladt.
• Utilstrækkelig vævsopsamling til at muliggøre neoantigen-screening.
• Intet neoantigenkandidat identificeret under screening.
• En anamnese med anden malignitet ≤ 3 år tidligere med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, enhver in situ cancer, der er blevet resekeret og helbredt med succes, behandlet overfladisk blærekræft eller enhver solid tumor i tidligt stadium, der blev resekeret med succes uden behov for adjuverende stråling eller kemoterapi.
• Kendt allergi eller historie med alvorlige bivirkninger på vacciner såsom anafylaksi, nældefeber eller åndedrætsbesvær.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til alle midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Anamnese med immundefektsygdom eller autoimmun tilstand, der kræver aktiv immunsuppressiv behandling. Dette omfatter inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, Crohns sygdom, systemisk vaskulitis, sklerodermi, psoriasis, multipel sklerose, hæmolytisk anæmi, immunmedieret trombocytopeni, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens sygdom syndrom, eller anden medicinsk syndrom, sarcrhe tilstand eller brug af medicin, som kan gøre det vanskeligt for patienten at gennemføre hele behandlingsforløbet eller at generere et immunrespons på vacciner.
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk blødning eller koagulationsforstyrrelse, der ville kontraindicere IM-injektioner.
• Tilstedeværelse af en cardioverter-defibrillator eller pacemaker (for at forhindre en livstruende arytmi), der er placeret ipsilateralt til det tilsigtede deltoideus injektionssted (medmindre en kardiolog vurderer det acceptabelt).
• Tilstedeværelse af metalimplantater eller implanterbart medicinsk udstyr inden for elektroporationsområdet.
• Enhver aktiv ukontrolleret neurologisk lidelse, inklusive anfald og epilepsi.
• Tilbagevendende kendte vasovagal-relaterede synkopale episoder, der resulterer i tab af bevidsthed.
• Personer, hvor hudklemmetykkelsen for alle egnede injektionssteder overstiger 50 mm.
• Personer, hos hvem evnen til at observere mulige lokale reaktioner på de egnede injektionssteder efter investigators opfattelse er uacceptabelt skjult på grund af en fysisk tilstand eller permanent kropskunst.
• Historie om organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Modtagelse af andre forsøgsmidler inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika eller antisvampebehandling, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Bevis på interstitiel lungesygdom, historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Tilstedeværelse af klinisk signifikant øget intrakranielt tryk (f. forestående herniation) eller blødning, ukontrollerede anfald eller behov for øjeblikkelig palliativ behandling.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter første vaccinedosis.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter den planlagte start af studielægemidlet. Deltagere kan modtage COVID-19-vaccinen, så længe det ikke er en levende vaccine. COVID-19-vaccination vil blive indfanget i eCRF som en samtidig medicin. Administration af undersøgelsesbehandling kan blive forsinket for at sikre, at vaccinationen er afsluttet.

• Aktiv HBV eller HCV-infektion, der kræver behandling. Hepatitis B-virus-DNA og HCV-RNA skal ikke kunne påvises ved testning. Deltagere, der har fjernet en tidligere HBV-infektion (defineret som HBsAg-negativ, hepatitis B-overfladeantistofpositiv, hepatitis B-kerneantistofpositiv) er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Bemærk: For deltagere med klaret tidligere HBV-infektion bør HBV-profylakse overvejes efter investigatorens skøn. Overvåg for HBV-reaktivering hver 3. cyklus ved at udføre HBV-virusbelastning og HBsAg-serologitest. Yderligere viral serologisk testning kan udføres efter investigators skøn.
  • Bemærk: Deltagere uden tidligere historie med HBV-infektion, som er blevet vaccineret mod HBV, og som har et positivt testresultat for antistof mod hepatitis B-overfladeantigen som det eneste bevis på tidligere eksponering, kan deltage i undersøgelsen.
  • Bemærk: Hepatitis C-antistofpositive deltagere, der modtog og fuldførte behandling for hepatitis C, der var beregnet til at udrydde virussen, kan deltage, hvis HCV-RNA-niveauer ikke kan påvises.