Neoantigen-basierter personalisierter DNA-Impfstoff mit Retifanlimab-PD-1-Blockadetherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem, unmethyliertem Glioblastom

Schritt 1 Einschlusskriterien für die Gewebesequenzierung:

• Neu diagnostiziert, histologisch oder molekular im Einklang mit hochgradigem Gliom WHO-Grad IV, IDH-Wildtyp.
• Patienten mit vorheriger Kraniotomie mit Biopsie, subtotaler Resektion, totaler grober Resektion oder erneuter Resektion sind zulässig.
• Sie stimmen der Genomsequenzierung und dem dbGaP-basierten Datenaustausch zu und haben Keimbahn- (PBMC) und Tumor-DNA/RNA-Proben von angemessener Qualität für die Sequenzierung bereitgestellt oder werden diese bereitstellen. (Die Gewinnung von Proben für die Sequenzierung und die Sequenzierung selbst können im Rahmen der Routineversorgung oder eines anderen Forschungsprojekts erfolgen.)
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Schritt 2 Einschlusskriterien für die Behandlungsverabreichung:

• Bestätigter MGMT-Promotor unmethyliertes Glioblastoma multiforme. Patienten mit sekundärem Glioblastom, insbesondere solche mit IDH1- oder IDH2-Mutation, werden nicht ausgeschlossen. Hochgradige Gliome mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms werden eingeschlossen. Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors muss durch einen Standard-PCR-basierten Assay bestimmt werden.

Hinweis: Während die Gewebesequenzierung vor der Bestätigung des MGMT-Promotorstatus beginnen kann, beginnt der Herstellungsprozess erst, wenn der MGMT-Promotor als unmethyliert bestätigt wurde.

• Personalisierter Neoantigen-DNA-Impfstoff, der zur Verabreichung hergestellt wird.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Dosierung beträgt nicht mehr als 2 mg pro Tag (Dexamethason oder Äquivalent) am Tag der Impfstoffverabreichung. Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale/inhalierte Steroide verwenden, können teilnehmen. Kortikosteroid-Kurzbehandlungen zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbedingte Standardprämedikation sind zulässig.
• Bevacizumab ist erlaubt, wenn es zur symptomatischen Kontrolle vasogener Ödeme und zur Vermeidung der Anwendung von Kortikosteroiden gegeben wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme, darunter mindestens 5 Monate (für Frauen im gebärfähigen Alter) und mind 7 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Patienten, die vor der Impfung eine zusätzliche Operation benötigen (Kraniotomie mit Biopsie, subtotale Resektion, totale Bruttoresektion oder interstitielle Laser-Thermotherapie (LITT)-Laserablation) werden nicht als unzulässig angesehen.

Schritt 2 Ausschlusskriterien:

• Da diese Studie darauf abzielt, die Immunogenität eines personalisierten Neoantigen-DNA-Impfstoffs in Kombination mit einer Checkpoint-Blockade zu bewerten, ist keine vorherige Immuntherapie zulässig.
• Unzureichende Gewebeentnahme, um ein Neoantigen-Screening zu ermöglichen.
• Während des Screenings wurde kein Kandidaten-Neoantigen identifiziert.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, jedem In-situ-Krebs, der erfolgreich reseziert und geheilt wurde, behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs oder jedem soliden Tumor im Frühstadium, der ohne Notwendigkeit erfolgreich reseziert wurde adjuvante Bestrahlung oder Chemotherapie.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Geschichte der Immunschwächekrankheit oder Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankung oder Einnahme von Medikamenten, die es dem Patienten erschweren könnten, den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe zu erzeugen.
• Vorhandensein einer akuten oder chronischen Blutungs- oder Gerinnungsstörung, die eine IM-Injektion kontraindizieren würde.
• Vorhandensein eines Kardioverter-Defibrillators oder Schrittmachers (um eine lebensbedrohliche Arrhythmie zu verhindern), der sich ipsilateral zur beabsichtigten Injektionsstelle des Deltamuskels befindet (es sei denn, dies wird von einem Kardiologen als akzeptabel erachtet).
• Vorhandensein von Metallimplantaten oder implantierbaren medizinischen Geräten im Elektroporationsbereich.
• Jede aktive unkontrollierte neurologische Störung, einschließlich Krampfanfälle und Epilepsie.
• Wiederkehrende bekannte vasovagale synkopische Episoden, die zu Bewusstlosigkeit führen.
• Personen, bei denen die Dicke der Hautquetschung an allen geeigneten Injektionsstellen 50 mm überschreitet.
• Personen, bei denen die Fähigkeit, mögliche lokale Reaktionen an den in Frage kommenden Injektionsstellen zu beobachten, nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund eines körperlichen Zustands oder einer dauerhaften Körperkunst inakzeptabel verdeckt ist.
• Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Antibiotika- oder Antimykotikabehandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung, Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Vorhandensein eines klinisch signifikant erhöhten intrakraniellen Drucks (z. drohende Herniation) oder Blutungen, unkontrollierte Krampfanfälle oder die Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Impfdosis einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Die Teilnehmer können den COVID-19-Impfstoff erhalten, solange es sich nicht um einen Lebendimpfstoff handelt. Die COVID-19-Impfung wird im eCRF als Begleitmedikation erfasst. Die Verabreichung des Studienmedikaments kann verzögert werden, um sicherzustellen, dass die Impfung abgeschlossen ist.

• Aktive HBV- oder HCV-Infektion, die behandelt werden muss. Hepatitis-B-Virus-DNA und HCV-RNA dürfen beim Testen nicht nachweisbar sein. Teilnehmer, die eine frühere HBV-Infektion (definiert als HBsAg-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-positiv, Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv) überstanden haben, sind für die Studie geeignet.

  • Hinweis: Bei Teilnehmern mit ausgeheilter vorheriger HBV-Infektion sollte nach Ermessen des Prüfarztes eine HBV-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Überwachen Sie die HBV-Reaktivierung alle 3 Zyklen, indem Sie einen HBV-Viruslast- und einen HBsAg-Serologietest durchführen. Zusätzliche virale serologische Tests können nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden.
  • Hinweis: Teilnehmer ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und die ein positives Testergebnis auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Beweis für eine frühere Exposition haben, können an der Studie teilnehmen.
  • Hinweis: Hepatitis-C-Antikörper-positive Teilnehmer, die eine Hepatitis-C-Behandlung zur Ausrottung des Virus erhalten und abgeschlossen haben, können teilnehmen, wenn die HCV-RNA-Spiegel nicht nachweisbar sind.