Personalizovaná DNA vakcína založená na neoantigenu s blokádovou terapií Retifanlimab PD-1 u pacientů s nově diagnostikovaným nemetylovaným glioblastomem

Krok 1 Kritéria zahrnutí pro sekvenování tkání:

• Nově diagnostikovaný histologicky nebo molekulárně konzistentní s gliomem vysokého stupně IV podle WHO, divoký typ IDH.
• Pacienti, kteří měli předchozí kraniotomii s biopsií, subtotální resekcí, celkovou hrubou resekcí nebo resekcí, budou povoleni.
• Souhlas se sekvenováním genomu a sdílením dat na základě dbGaP a poskytl nebo poskytne vzorky zárodečné linie (PBMC) a nádorové DNA/RNA v adekvátní kvalitě pro sekvenování. (Pořízení vzorků pro sekvenování a samotné sekvenování lze provést jako součást běžné péče nebo jiného výzkumného projektu.)
• Minimálně 18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Krok 2 Kritéria zahrnutí pro podávání léčby:

• Potvrzený promotor MGMT nemethylovaný multiformní glioblastom. Pacienti se sekundárním glioblastomem, zejména ti, kteří jsou mutanty IDH1 nebo IDH2, nebudou vyloučeni. Budou zahrnuty gliomy vysokého stupně s molekulárními rysy glioblastomu. Stav methylace promotoru MGMT musí být určen standardním testem založeným na PCR.

Poznámka: I když sekvenování tkání může začít před potvrzením stavu promotoru MGMT, výrobní proces nezačne, dokud nebude promotor MGMT potvrzen jako nemethylovaný.

• Personalizovaná neoantigenní DNA vakcína vyrobená pro podávání.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60 %

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Systémová léčba kortikosteroidy je povolena za předpokladu, že dávka není vyšší než 2 mg denně (dexamethason nebo ekvivalent) v den podání vakcíny. Zúčastnit se mohou účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální/inhalační steroidy. Jsou povoleny krátké kurzy kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou.
• Bevacizumab bude povolen, pokud bude podáván k symptomatické kontrole vazogenního edému a k zamezení použití kortikosteroidů.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii, včetně minimálně 5 měsíců (u žen ve fertilním věku) a minimálně 7 měsíců (u mužů) po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti, kteří vyžadují další chirurgický zákrok před očkováním (kraniotomie s biopsií, subtotální resekce, totální makroskopická resekce nebo laserová ablace laserové intersticiální termální terapie (LITT), nebudou považováni za nezpůsobilé.

Krok 2 Kritéria vyloučení:

• Vzhledem k tomu, že cílem této studie je posoudit imunogenicitu personalizované neoantigenní DNA vakcíny v kombinaci s blokádou kontrolních bodů, nebude povolena žádná předchozí imunoterapie.
• Nedostatečná akvizice tkáně umožňující screening neoantigenu.
• Během screeningu nebyl identifikován žádný kandidátní neoantigen.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, jakékoli rakoviny in situ, která byla úspěšně resekována a vyléčena, léčeného povrchového karcinomu močového měchýře nebo jakéhokoli solidního nádoru v časném stadiu, který byl úspěšně resekován bez potřeby adjuvantní ozařování nebo chemoterapie.
• Známá alergie nebo historie závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, jako je anafylaxe, kopřivka nebo dýchací potíže.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jakákoli činidla použitá ve studii.
• Porucha imunodeficience v anamnéze nebo autoimunitní stav vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu. To zahrnuje zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitidu, Crohnovu chorobu, systémovou vaskulitidu, sklerodermii, psoriázu, roztroušenou sklerózu, hemolytickou anémii, imunitně zprostředkovanou trombocytopenii, revmatoidní artritidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, sarkoidózu nebo jiné revmatické onemocnění. stav nebo použití léků, které by mohly ztížit pacientovi dokončit celý léčebný cyklus nebo vyvolat imunitní odpověď na vakcíny.
• Přítomnost akutního nebo chronického krvácení nebo poruchy srážlivosti, která by kontraindikovala IM injekce.
• Přítomnost kardioverteru-defibrilátoru nebo kardiostimulátoru (k prevenci život ohrožující arytmie), který je umístěn ipsilaterálně k určenému místu injekce do deltového svalu (pokud to kardiolog nepovažuje za přijatelné).
• Přítomnost jakýchkoli kovových implantátů nebo implantovatelných lékařských zařízení v oblasti elektroporace.
• Jakákoli aktivní nekontrolovaná neurologická porucha, včetně záchvatů a epilepsie.
• Opakující se známé synkopální epizody související s vazovagálním onemocněním vedoucí ke ztrátě vědomí.
• Jedinci, u kterých tloušťka sevření kůže u všech vhodných míst vpichu přesahuje 50 mm.
• Jedinci, u kterých je schopnost pozorovat možné místní reakce na vhodných místech vpichu podle názoru zkoušejícího nepřijatelně zatemněna kvůli fyzickému stavu nebo trvalému zdobení těla.
• Historie transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Podávání jakýchkoli dalších zkoumaných látek do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující systémová antibiotika nebo antifungální léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida.
• Přítomnost klinicky významného zvýšeného intrakraniálního tlaku (např. hrozící herniace) nebo krvácení, nekontrolované záchvaty nebo požadavek na okamžitou paliativní léčbu.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů po první dávce vakcíny.
• Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studovaného léku. Účastníci mohou dostat vakcínu COVID-19, pokud se nejedná o živou vakcínu. Očkování proti COVID-19 bude zachyceno v eCRF jako souběžná medikace. Podávání studované léčby může být odloženo, aby bylo zajištěno dokončení očkování.

• Aktivní infekce HBV nebo HCV, která vyžaduje léčbu. DNA viru hepatitidy B a HCV RNA musí být při testování nedetekovatelné. Účastníci, kteří se zbavili předchozí infekce HBV (definované jako HBsAg negativní, pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B, pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B), jsou způsobilí pro studii.

  • Poznámka: U účastníků s vyléčenou předchozí infekcí HBV by měla být zvážena profylaxe HBV podle uvážení zkoušejícího. Monitorujte reaktivaci HBV každé 3 cykly provedením virové zátěže HBV a sérologického testu HBsAg. Další virové sérologické testování může být provedeno podle uvážení zkoušejícího.
  • Poznámka: Studie se mohou zúčastnit účastníci bez předchozí infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní výsledek testu na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jediný důkaz předchozí expozice.
  • Poznámka: Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C, kteří podstoupili a dokončili léčbu hepatitidy C, která byla určena k vymýcení viru, se mohou zúčastnit, pokud jsou hladiny HCV RNA nedetekovatelné.