Neoantigén alapú személyre szabott DNS vakcina Retifanlimab PD-1 blokád terápiával újonnan diagnosztizált, nem metilált glioblasztómában szenvedő betegeknél

1. lépés: A szöveti szekvenálás felvételi kritériumai:

• Újonnan diagnosztizált szövettanilag vagy molekulárisan megfelel a WHO IV. fokozatú high grade gliomának, IDH vadtípusnak.
• Azok a betegek, akiknek korábban koponyavágáson esett át biopsziával, részösszeg reszekcióval, teljes bruttó reszekcióval vagy újrareszekcióval, engedélyezettek.
• Hozzájárul a genomszekvenáláshoz és a dbGaP-alapú adatmegosztáshoz, és megfelelő minőségű csíravonal (PBMC) és tumor DNS/RNS mintákat biztosított vagy fog biztosítani a szekvenáláshoz. (A szekvenáláshoz szükséges minták beszerzése és maga a szekvenálás történhet rutin gondozás vagy más kutatási projekt részeként.)
• Legalább 18 éves.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).

2. lépés A kezelés beadásának kritériumai:

• Megerősített MGMT promoter nem metilált glioblastoma multiforme. A másodlagos glioblasztómában szenvedő betegek, különösen az IDH1 vagy IDH2 mutánsok, nem zárhatók ki. A glioblasztóma molekuláris jellemzőivel rendelkező, kiváló minőségű gliomák beletartoznak. Az MGMT promoter metilációs állapotát standard PCR-alapú vizsgálattal kell meghatározni.

Megjegyzés: Míg a szövetek szekvenálása megkezdődhet az MGMT-promotor állapotának megerősítése előtt, a gyártási folyamat csak akkor kezdődik el, amíg az MGMT-promóter nem metilált.

• Személyre szabott neoantigén DNS vakcina beadásra gyártva.
• Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 60%

• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Szisztémás kortikoszteroid terápia megengedett, feltéve, hogy a dózis nem haladja meg a napi 2 mg-ot (dexametazon vagy azzal egyenértékű) a vakcina beadása napján. A helyi, okuláris, intraartikuláris vagy intranazális/inhalációs szteroidokat használó résztvevők részt vehetnek. A profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos standard premedikáció rövid kortikoszteroid-kúrák megengedettek.
• A bevacizumab akkor megengedett, ha a vazogén ödéma tüneti kezelésére és a kortikoszteroid használat elkerülésére adják.
• A fogamzóképes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, beleértve legalább 5 hónapot (termékeny korú nők esetében) és legalább 7 hónappal (férfiaknál) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát.
• Azok a betegek, akiknek további műtétre van szükségük az oltás előtt (koponyavágás biopsziával, részösszeg reszekció, teljes bruttó reszekció vagy lézeres interstitiális termikus terápia (LITT) lézeres abláció), nem minősülnek alkalmatlannak.

2. lépés Kizárási kritériumok:

• Mivel ennek a vizsgálatnak a célja egy személyre szabott neoantigén DNS-vakcina immunogenitásának felmérése ellenőrzőpont blokáddal kombinálva, előzetes immunterápia nem engedélyezett.
• Nem megfelelő szövetfelvétel a neoantigén szűréshez.
• A szűrés során nem azonosítottak jelölt neoantigént.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében ≤ 3 évvel korábban, kivéve a nem melanómás bőrrákot, bármely in situ daganatot, amelyet sikeresen eltávolítottak és gyógyítottak, kezeltek felületes húgyhólyagrákot, vagy bármely korai stádiumú szolid daganatot, amelyet sikeresen eltávolítottak anélkül, hogy szükség lenne rá. adjuváns sugárzás vagy kemoterápia.
• Ismert allergia vagy súlyos mellékhatások, például anafilaxia, csalánkiütés vagy légzési nehézség.
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek a vizsgálatban használt bármely szerhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Az anamnézisben szereplő immunhiányos rendellenesség vagy autoimmun állapot, amely aktív immunszuppresszív terápiát igényel. Ide tartozik a gyulladásos bélbetegség, a colitis ulcerosa, a Crohn-betegség, a szisztémás vasculitis, a scleroderma, a pikkelysömör, a sclerosis multiplex, a hemolitikus anémia, az immun-mediált thrombocytopenia, a rheumatoid arthritis, a szisztémás lupus erythematosus, a Sjögren-szindróma, a szarkoidózis vagy bármely más orvosi betegség. olyan állapot vagy gyógyszerhasználat, amely megnehezítheti a beteg számára a teljes kúra befejezését vagy a vakcinákra adott immunválasz létrehozását.
• Akut vagy krónikus vérzés vagy véralvadási zavar, amely ellenjavallt IM injekció beadását.
• Kardioverter-defibrillátor vagy pacemaker jelenléte (az életveszélyes aritmia megelőzésére), amely a tervezett deltoid injekció beadásának helyével azonos oldalon helyezkedik el (kivéve, ha a kardiológus ezt elfogadhatónak tartja).
• Bármilyen fém implantátum vagy beültethető orvosi eszköz jelenléte az elektroporációs területen.
• Bármilyen aktív, ellenőrizetlen neurológiai rendellenesség, beleértve a görcsrohamokat és az epilepsziát.
• Ismétlődő, vazovagális eredetű syncopalis epizódok, amelyek eszméletvesztést okoznak.
• Olyan személyek, akiknél a bőr becsípődésének vastagsága az összes alkalmas injekciós helyen meghaladja az 50 mm-t.
• Olyan egyének, akiknél a vizsgálatot végző személy véleménye szerint fizikai állapota vagy állandó testfestménye miatt elfogadhatatlanul el van homályosítva a lehetséges helyi reakciók megfigyelése a megfelelő injekciós helyeken.
• Szervátültetés története, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Bármilyen más vizsgálati szer beadása a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a szisztémás antibiotikumot vagy gombaellenes kezelést igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését.
• Bizonyíték intersticiális tüdőbetegségre, intersticiális tüdőbetegségre, vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra.
• Klinikailag jelentős megnövekedett koponyaűri nyomás jelenléte (pl. közelgő sérv) vagy vérzés, kontrollálatlan görcsrohamok, vagy azonnali palliatív kezelés szükségessége.
• Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes korú nőknél az első oltás beadását követő 7 napon belül negatív terhességi tesztet kell végezni.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer tervezett kezdetétől számított 28 napon belül. A résztvevők megkaphatják a COVID-19 vakcinát, amennyiben az nem élő vakcina. A COVID-19 elleni oltást egyidejű gyógyszerként rögzíti az eCRF. A vizsgálati kezelés beadása elhalasztható a vakcinázás befejezésének biztosítása érdekében.

• Aktív HBV vagy HCV fertőzés, amely kezelést igényel. A hepatitis B vírus DNS-ének és a HCV RNS-nek a vizsgálat során nem lehet kimutatni. A vizsgálatban részt vehetnek azok a résztvevők, akiknél a korábbi HBV fertőzés megszűnt (HBsAg negatív, hepatitis B felszíni antitest pozitív, hepatitis B mag antitest pozitív).

  • Megjegyzés: Azon résztvevők esetében, akiknél a HBV fertőzés már megszűnt, a vizsgáló belátása szerint meg kell fontolni a HBV profilaxisát. HBV vírusterhelés és HBsAg szerológiai teszt elvégzésével 3 ciklusonként ellenőrizze a HBV reaktivációját. A vizsgáló belátása szerint további vírusszerológiai vizsgálat is elvégezhető.
  • Megjegyzés: Olyan résztvevők vehetnek részt a vizsgálatban, akiknek a kórelőzményében nem szerepeltek HBV-fertőzés, és akiket HBV ellen oltottak be, és pozitív teszteredményt mutattak a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestre, amely a korábbi expozíció egyetlen bizonyítéka.
  • Megjegyzés: Azok a Hepatitis C antitest-pozitív résztvevők, akik a vírus felszámolását célzó hepatitis C kezelést kaptak és befejezték, részt vehetnek, ha a HCV RNS szintje nem mutatható ki.