Neoantigenbaserat personligt DNA-vaccin med Retifanlimab PD-1 blockadterapi hos patienter med nyligen diagnostiserat, ometylerat glioblastom

Steg 1 Inklusionskriterier för vävnadssekvensering:

• Nyligen diagnostiserad histologiskt eller molekylärt överensstämmande med WHO grad IV höggradigt gliom, IDH vildtyp.
• Patienter som tidigare genomgått kraniotomi med biopsi, subtotal resektion, total grov resektion eller re-resektion kommer att tillåtas.
• Samtycke till genomsekvensering och dbGaP-baserad datadelning och har tillhandahållit eller kommer att tillhandahålla könslinje (PBMC) och tumör-DNA/RNA-prover av adekvat kvalitet för sekvensering. (Insamling av prover för sekvensering och själva sekvenseringen kan göras som en del av rutinvård eller annat forskningsprojekt.)
• Minst 18 år.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Steg 2 Inklusionskriterier för behandlingsadministration:

• Bekräftad MGMT-promotor ometylerad glioblastoma multiforme. Patienter med sekundärt glioblastom, särskilt de som är IDH1- eller IDH2-mutanter, kommer inte att uteslutas. Höggradiga gliom med molekylära egenskaper hos glioblastom kommer att inkluderas. MGMT-promotormetyleringsstatus måste bestämmas med en standard PCR-baserad analys.

Obs: Även om vävnadssekvensering kan påbörjas före bekräftelse av MGMT-promotorstatus, kommer tillverkningsprocessen inte att börja förrän MGMT-promotorn har bekräftats som ometylerad.

• Personligt neoantigen DNA-vaccin tillverkat för administrering.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60 %

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Systemisk kortikosteroidbehandling är tillåten förutsatt att doseringen inte är större än 2 mg per dag (dexametason eller motsvarande) på dagen för vaccinadministrering. Deltagare som använder topikala, okulära, intraartikulära eller intranasala/inhalerade steroider kan delta. Korta kurer med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller studiebehandlingsrelaterad standardpremedicinering är tillåtna.
• Bevacizumab kommer att tillåtas om det ges för symtomatisk kontroll av vasogent ödem och för att undvika kortikosteroidanvändning.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet, inklusive minst 5 månader (för fertila kvinnor) och minst 7 månader (för män) efter sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Patienter som behöver ytterligare kirurgi före vaccination (kraniotomi med biopsi, subtotal resektion, total grov resektion eller laserinterstitiell termisk terapi (LITT) laserablation) kommer inte att anses vara otillåtna.

Steg 2 uteslutningskriterier:

• Eftersom denna studie syftar till att bedöma immunogeniciteten hos ett personligt neoantigen DNA-vaccin i kombination med checkpointblockad kommer ingen tidigare immunterapi att tillåtas.
• Otillräcklig vävnadsinsamling för att möjliggöra neoantigenscreening.
• Inget neoantigenkandidat identifierades under screening.
• En historia av annan malignitet ≤ 3 år tidigare med undantag för icke-melanom hudcancer, all in situ-cancer som framgångsrikt har resekerats och botats, behandlad ytlig blåscancer eller någon solid tumör i tidigt stadium som framgångsrikt har resekerats utan behov av adjuvant strålning eller kemoterapi.
• Känd allergi, eller historia av allvarliga biverkningar mot, vacciner såsom anafylaxi, nässelfeber eller andningssvårigheter.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som alla medel som används i studien.
• Historik med immunbriststörning eller autoimmuna tillstånd som kräver aktiv immunsuppressiv terapi. Detta inkluderar inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, Crohns sjukdom, systemisk vaskulit, sklerodermi, psoriasis, multipel skleros, hemolytisk anemi, immunförmedlad trombocytopeni, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens sjukdomssyndrom, eller annan medicinsk syndrom, sarccroidos, eller annan medicinsk tillstånd eller användning av medicin som kan göra det svårt för patienten att fullfölja hela behandlingsförloppet eller att generera ett immunsvar mot vacciner.
• Förekomst av akut eller kronisk blödning eller koaguleringsstörning som skulle kontraindicera IM-injektioner.
• Närvaro av en cardioverter-defibrillator eller pacemaker (för att förhindra en livshotande arytmi) som är placerad ipsilateralt till det avsedda deltoideusinjektionsstället (såvida inte en kardiolog bedömer det som acceptabelt).
• Närvaro av metallimplantat eller implanterbar medicinsk utrustning inom elektroporationsområdet.
• Alla aktiva okontrollerade neurologiska störningar, inklusive anfall och epilepsi.
• Återkommande kända vasovagalrelaterade synkopala episoder som resulterar i förlust av medvetande.
• Individer hos vilka hudtjockleken för alla kvalificerade injektionsställen överstiger 50 mm.
• Individer hos vilka förmågan att observera möjliga lokala reaktioner på de kvalificerade injektionsställena är, enligt utredarens uppfattning, oacceptabelt dold på grund av ett fysiskt tillstånd eller permanent kroppskonst.
• Historik om organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Erhåller andra prövningsmedel inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika eller svampdödande behandling, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Bevis på interstitiell lungsjukdom, historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Förekomst av kliniskt signifikant ökat intrakraniellt tryck (t.ex. förestående bråck) eller blödning, okontrollerade anfall eller behov av omedelbar palliativ behandling.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av vaccinet.
• Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieläkemedlet. Deltagare kan få COVID-19-vaccinet så länge det inte är ett levande vaccin. Covid-19-vaccination kommer att fångas in i eCRF som en samtidig medicinering. Administrering av studiebehandling kan försenas för att säkerställa att vaccinationen är avslutad.

• Aktiv HBV eller HCV-infektion som kräver behandling. Hepatit B-virus-DNA och HCV-RNA måste vara odetekterbara vid testning. Deltagare som har eliminerat en tidigare HBV-infektion (definierad som HBsAg-negativ, hepatit B-ytantikroppspositiv, hepatit B-kärnantikroppspositiv) är berättigade till studien.

  • Obs: För deltagare med klarad tidigare HBV-infektion bör HBV-profylax övervägas enligt utredarens bedömning. Övervaka för HBV-reaktivering var tredje cykel genom att utföra HBV-virusbelastning och HBsAg-serologitest. Ytterligare virala serologiska tester kan utföras efter utredarens gottfinnande.
  • Obs: Deltagare utan tidigare historia av HBV-infektion som har vaccinerats mot HBV och som har ett positivt testresultat för antikropp mot hepatit B-ytantigen som enda bevis på tidigare exponering kan delta i studien.
  • Obs: Hepatit C-antikroppspositiva deltagare som fick och fullföljde behandling för hepatit C som var avsedd att utrota viruset kan delta om HCV-RNA-nivåerna inte går att upptäcka.