Vacuna de ADN personalizada basada en neoantígenos con terapia de bloqueo de retifanlimab PD-1 en pacientes con glioblastoma no metilado recién diagnosticado

Paso 1 Criterios de inclusión para la secuenciación de tejidos:

• Recién diagnosticado histológica o molecularmente compatible con glioma de alto grado grado IV de la OMS, tipo salvaje IDH.
• Se permitirán pacientes que hayan tenido una craneotomía previa con biopsia, resección subtotal, resección macroscópica total o resección.
• Da su consentimiento para la secuenciación del genoma y el intercambio de datos basados ​​en dbGaP y ha proporcionado o proporcionará muestras de línea germinal (PBMC) y ADN/ARN tumoral de calidad adecuada para la secuenciación. (La adquisición de especímenes para la secuenciación y la secuenciación en sí pueden realizarse como parte de la atención de rutina o de otro proyecto de investigación).
• Al menos 18 años de edad.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Paso 2 Criterios de inclusión para la administración del tratamiento:

• Promotor de MGMT confirmado glioblastoma multiforme no metilado. No se excluirán los pacientes con glioblastoma secundario, en particular aquellos que son mutantes en IDH1 o IDH2. Se incluirán los gliomas de alto grado con características moleculares de glioblastoma. El estado de metilación del promotor de MGMT debe determinarse mediante un ensayo estándar basado en PCR.

Nota: Si bien la secuenciación del tejido puede comenzar antes de la confirmación del estado del promotor de MGMT, el proceso de fabricación no comenzará hasta que se confirme que el promotor de MGMT no está metilado.

• Vacuna de ADN de neoantígeno personalizada fabricada para su administración.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x NIU
  • Creatinina ≤ IULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Se permite la terapia con corticosteroides sistémicos siempre que la dosis no supere los 2 mg por día (dexametasona o equivalente) el día de la administración de la vacuna. Pueden participar los participantes que usen esteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales/inhalados. Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o la premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio.
• Se permitirá bevacizumab si se administra para el control sintomático del edema vasogénico y para evitar el uso de corticosteroides.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, incluidos al menos 5 meses (para mujeres en edad fértil) y al menos 7 meses (para hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes que requieran cirugía adicional antes de la vacunación (craneotomía con biopsia, resección subtotal, resección macroscópica total o ablación con láser de terapia térmica intersticial con láser [LITT]) no se considerarán no elegibles.

Paso 2 Criterios de exclusión:

• Dado que este estudio tiene como objetivo evaluar la inmunogenicidad de una vacuna personalizada de ADN de neoantígeno en combinación con el bloqueo de puntos de control, no se permitirá la inmunoterapia previa.
• Adquisición de tejido inadecuada para permitir la detección de neoantígenos.
• No se identificó ningún neoantígeno candidato durante la selección.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 3 años anteriores, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cualquier cáncer in situ que se haya resecado y curado con éxito, cáncer de vejiga superficial tratado o cualquier tumor sólido en etapa temprana que se haya resecado con éxito sin necesidad de radiación adyuvante o quimioterapia.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los agentes utilizados en el estudio.
• Historial de trastorno de inmunodeficiencia o condición autoinmune que requiera terapia inmunosupresora activa. Esto incluye enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica, esclerodermia, psoriasis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, trombocitopenia inmunomediada, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis u otra enfermedad reumatológica o cualquier otra enfermedad médica. afección o uso de medicamentos que podrían dificultar que el paciente complete el curso completo de los tratamientos o que genere una respuesta inmunitaria a las vacunas.
• Presencia de hemorragia aguda o crónica o trastorno de la coagulación que contraindique las inyecciones IM.
• Presencia de un desfibrilador cardioversor o marcapasos (para prevenir una arritmia potencialmente mortal) que esté ubicado en el mismo lado del lugar previsto para la inyección en el deltoides (a menos que un cardiólogo lo considere aceptable).
• Presencia de cualquier implante metálico o dispositivo médico implantable dentro del área de electroporación.
• Cualquier trastorno neurológico activo no controlado, incluidas las convulsiones y la epilepsia.
• Episodios sincopales recurrentes conocidos relacionados con vasovagal que resultan en pérdida del conocimiento.
• Individuos en quienes el grosor del pellizco de la piel para todos los sitios de inyección elegibles supera los 50 mm.
• Individuos en quienes la capacidad de observar posibles reacciones locales en los sitios de inyección elegibles está, en opinión del investigador, inaceptablemente oscurecida debido a una condición física o arte corporal permanente.
• Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Recibir cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos sistémicos o tratamiento antimicótico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Presencia de aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. hernia inminente) o hemorragia, convulsiones no controladas o necesidad de tratamiento paliativo inmediato.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de la vacuna.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado del fármaco del estudio. Los participantes pueden recibir la vacuna COVID-19 siempre que no sea una vacuna viva. La vacunación contra la COVID-19 se incluirá en el eCRF como medicación concomitante. La administración del tratamiento del estudio puede retrasarse para garantizar que se complete la vacunación.

• Infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento. El ADN del virus de la hepatitis B y el ARN del VHC deben ser indetectables en la prueba. Los participantes que hayan eliminado una infección previa por VHB (definida como HBsAg negativo, anticuerpo de superficie de hepatitis B positivo, anticuerpo central de hepatitis B positivo) son elegibles para el estudio.

  • Nota: Para los participantes con una infección previa por VHB resuelta, se debe considerar la profilaxis contra el VHB según el criterio del investigador. Controle la reactivación del VHB cada 3 ciclos realizando la carga viral del VHB y la prueba de serología HBsAg. Se pueden realizar pruebas serológicas virales adicionales a discreción del investigador.
  • Nota: Los participantes sin antecedentes de infección por VHB que hayan sido vacunados contra el VHB y que tengan un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa pueden participar en el estudio.
  • Nota: Los participantes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C que recibieron y completaron un tratamiento para la hepatitis C que pretendía erradicar el virus pueden participar si los niveles de ARN del VHC son indetectables.