Персонализированная ДНК-вакцина на основе неоантигена с блокирующей терапией ретифанлимабом PD-1 у пациентов с недавно диагностированной неметилированной глиобластомой

Шаг 1 Критерии включения для секвенирования тканей:

• Недавно диагностированная гистологически или молекулярно соответствующая глиома IV степени ВОЗ высокой степени злокачественности, IDH дикого типа.
• Допускаются пациенты, перенесшие ранее трепанацию черепа с биопсией, субтотальную резекцию, тотальную макрорезекцию или повторную резекцию.
• Согласие на секвенирование генома и обмен данными на основе dbGaP предоставило или предоставит образцы зародышевой линии (PBMC) и опухолевой ДНК/РНК надлежащего качества для секвенирования. (Получение образцов для секвенирования и само секвенирование может осуществляться в рамках обычной медицинской помощи или другого исследовательского проекта.)
• Не моложе 18 лет.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Шаг 2. Критерии включения для назначения лечения:

• Подтвержденный промотор MGMT неметилированной мультиформной глиобластомы. Пациенты со вторичной глиобластомой, в частности, с мутацией IDH1 или IDH2, не будут исключены. Будут включены глиомы высокой степени злокачественности с молекулярными признаками глиобластомы. Статус метилирования промотора MGMT необходимо определять с помощью стандартного анализа на основе ПЦР.

Примечание. Хотя секвенирование ткани можно начать до подтверждения статуса промотора MGMT, производственный процесс не начнется до тех пор, пока не будет подтверждено отсутствие метилирования промотора MGMT.

• Персонализированная неоантигенная ДНК-вакцина, изготовленная для введения.
• Статус производительности Карновского ≥ 60%

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Креатинин ≤ IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Системная терапия кортикостероидами разрешена при условии, что доза не превышает 2 мг в день (дексаметазон или эквивалент) в день введения вакцины. Могут участвовать участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные/ингаляционные стероиды. Разрешены краткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением.
• Бевацизумаб будет разрешен, если его назначают для симптоматического контроля вазогенного отека и во избежание использования кортикостероидов.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, в том числе не менее 5 месяцев (для женщин детородного возраста) и не менее 7 месяцев (для мужчин) после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, которым перед вакцинацией требуется дополнительное хирургическое вмешательство (трепанация черепа с биопсией, субтотальная резекция, тотальная макрорезекция или лазерная интерстициальная термотерапия (ЛИТТ), лазерная абляция), не будут считаться неподходящими.

Шаг 2 Критерии исключения:

• Поскольку это исследование направлено на оценку иммуногенности персонализированной неоантигенной ДНК-вакцины в сочетании с блокадой контрольных точек, предварительная иммунотерапия не допускается.
• Неадекватное получение ткани для проведения скрининга неоантигенов.
• Во время скрининга не было выявлено кандидата в неоантиген.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 3 лет назад, за исключением немеланомного рака кожи, любого рака in situ, который был успешно резецирован и вылечен, вылеченного поверхностного рака мочевого пузыря или любой солидной опухоли на ранней стадии, которая была успешно резецирована без необходимости адъювантное облучение или химиотерапия.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу любым агентам, использованным в исследовании.
• Иммунодефицитное расстройство или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее активной иммуносупрессивной терапии. Это включает воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системный васкулит, склеродермию, псориаз, рассеянный склероз, гемолитическую анемию, иммуноопосредованную тромбоцитопению, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, саркоидоз или другие ревматологические заболевания или любые другие заболевания. состояние или использование лекарств, которые могут затруднить прохождение пациентом полного курса лечения или вызвать иммунный ответ на вакцины.
• Наличие острого или хронического кровотечения или нарушения свертываемости крови, которые противопоказали бы внутримышечные инъекции.
• Наличие кардиовертера-дефибриллятора или кардиостимулятора (для предотвращения опасной для жизни аритмии), расположенного ипсилатерально от предполагаемого места инъекции в дельтовидную мышцу (если кардиолог не сочтет это приемлемым).
• Наличие любых металлических имплантатов или имплантируемых медицинских устройств в зоне электропорации.
• Любое активное неконтролируемое неврологическое расстройство, включая судороги и эпилепсию.
• Повторяющиеся известные вазовагальные синкопальные эпизоды, приводящие к потере сознания.
• Лица, у которых толщина кожи во всех подходящих местах инъекций превышает 50 мм.
• Лица, у которых возможность наблюдения за возможными местными реакциями в подходящих местах инъекций, по мнению исследователя, неприемлемо затемнена из-за физического состояния или постоянного боди-арта.
• История трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Прием любых других исследуемых препаратов в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системного применения антибиотиков или противогрибкового лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Доказательства интерстициального заболевания легких, интерстициальное заболевание легких в анамнезе или активный неинфекционный пневмонит.
• Наличие клинически значимого повышения внутричерепного давления (например, угрожающая грыжа) или кровотечение, неконтролируемые судороги или потребность в немедленном паллиативном лечении.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после первой дозы вакцины.
• Получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата. Участники могут получить вакцину от COVID-19, если это не живая вакцина. Вакцинация против COVID-19 будет отражена в eCRF как сопутствующее лечение. Введение исследуемого препарата может быть отложено для обеспечения завершения вакцинации.

• Активная инфекция HBV или HCV, требующая лечения. ДНК вируса гепатита В и РНК ВГС не должны обнаруживаться при тестировании. Участники, которые излечились от предшествующей инфекции HBV (определяемой как отрицательный HBsAg, положительный результат на поверхностные антитела к гепатиту B, положительный результат на основные антитела к гепатиту B), имеют право на участие в исследовании.

  • Примечание. Для участников с ранее вылеченной инфекцией ВГВ профилактику ВГВ следует рассматривать по усмотрению исследователя. Контролируйте реактивацию ВГВ каждые 3 цикла, выполняя тест на вирусную нагрузку ВГВ и серологический тест на HBsAg. Дополнительные вирусные серологические тесты могут быть выполнены по усмотрению исследователя.
  • Примечание. В исследовании могут участвовать участники, не инфицированные ВГВ в анамнезе, которые были вакцинированы против ВГВ и имеют положительный результат теста на антитела к поверхностному антигену гепатита В в качестве единственного доказательства предшествующего воздействия.
  • Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С, получившие и завершившие лечение гепатита С, предназначенное для уничтожения вируса, могут участвовать, если уровень РНК ВГС не определяется.