Vacina de DNA personalizada baseada em neoantígenos com terapia de bloqueio Retifanlimab PD-1 em pacientes com glioblastoma não metilado recém-diagnosticado

Etapa 1 Critérios de inclusão para sequenciamento de tecidos:

• Recentemente diagnosticado histológica ou molecularmente consistente com glioma de alto grau grau IV da OMS, tipo selvagem IDH.
• Serão permitidos pacientes que tiveram craniotomia prévia com biópsia, ressecção subtotal, ressecção macroscópica total ou ressecção.
• Consentimento para sequenciamento do genoma e compartilhamento de dados baseados em dbGaP e forneceu ou fornecerá amostras de linhagem germinativa (PBMC) e DNA/RNA tumoral de qualidade adequada para sequenciamento. (A aquisição de espécimes para sequenciamento e o sequenciamento em si podem ser feitos como parte dos cuidados de rotina ou outro projeto de pesquisa.)
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Etapa 2 Critérios de inclusão para administração do tratamento:

• Promotor de MGMT confirmado, glioblastoma multiforme não metilado. Pacientes com glioblastoma secundário, em particular aqueles que são mutantes de IDH1 ou IDH2, não serão excluídos. Gliomas de alto grau com características moleculares de glioblastoma serão incluídos. O estado de metilação do promotor MGMT deve ser determinado por um ensaio baseado em PCR padrão.

Observação: Embora o sequenciamento de tecido possa começar antes da confirmação do status do promotor MGMT, o processo de fabricação não começará até que o promotor MGMT seja confirmado como não metilado.

• Vacina de DNA neoantígeno personalizada fabricada para administração.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60%

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ IULN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• A corticoterapia sistêmica é permitida desde que a dosagem não seja superior a 2 mg por dia (dexametasona ou equivalente) no dia da administração da vacina. Podem participar participantes que usam esteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais/inalatórios. Cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo são permitidos.
• O bevacizumabe será permitido se administrado para controle sintomático do edema vasogênico e para evitar o uso de corticosteroides.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, incluindo pelo menos 5 meses (para mulheres com potencial para engravidar) e pelo menos 7 meses (para homens) após a última dose do medicamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Os pacientes que necessitam de cirurgia adicional antes da vacinação (craniotomia com biópsia, ressecção subtotal, ressecção macroscópica total ou ablação a laser de terapia térmica intersticial a laser (LITT)) não serão considerados inelegíveis.

Etapa 2 Critérios de exclusão:

• Como este estudo visa avaliar a imunogenicidade de uma vacina personalizada de DNA neoantígeno em combinação com o bloqueio do checkpoint, nenhuma imunoterapia prévia será permitida.
• Aquisição de tecido inadequada para permitir a triagem de neoantígenos.
• Nenhum neoantígeno candidato identificado durante a triagem.
• Uma história de outras malignidades ≤ 3 anos anteriores, com exceção de câncer de pele não melanoma, qualquer câncer in situ que tenha sido ressecado e curado com sucesso, câncer de bexiga superficial tratado ou qualquer tumor sólido em estágio inicial que tenha sido ressecado com sucesso sem necessidade de radiação ou quimioterapia adjuvante.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a quaisquer agentes usados ​​no estudo.
• História de distúrbio de imunodeficiência ou condição autoimune que requer terapia imunossupressora ativa. Isso inclui doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, vasculite sistêmica, esclerodermia, psoríase, esclerose múltipla, anemia hemolítica, trombocitopenia imunomediada, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, sarcoidose ou outra doença reumatológica ou qualquer outra condição médica condição ou uso de medicação que pode dificultar o paciente a completar todo o tratamento ou gerar uma resposta imune às vacinas.
• Presença de sangramento agudo ou crônico ou distúrbio de coagulação que contra-indicaria injeções IM.
• Presença de um cardioversor-desfibrilador ou marca-passo (para evitar uma arritmia com risco de vida) que está localizado ipsilateral ao local de injeção do deltóide pretendido (a menos que seja considerado aceitável por um cardiologista).
• Presença de qualquer implante de metal ou dispositivo médico implantável dentro da área de eletroporação.
• Qualquer distúrbio neurológico ativo não controlado, incluindo convulsões e epilepsia.
• Episódios recorrentes conhecidos de síncope relacionados com vasovagal resultando em perda de consciência.
• Indivíduos nos quais a espessura da pele para todos os locais de injeção elegíveis excede 50 mm.
• Indivíduos nos quais a capacidade de observar possíveis reações locais nos locais de injeção elegíveis é, na opinião do investigador, inaceitavelmente obscurecida devido a uma condição física ou arte corporal permanente.
• Histórico de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Receber qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer antibióticos sistêmicos ou tratamento antifúngico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Evidência de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Presença de aumento da pressão intracraniana clinicamente significativo (p. hérnia iminente) ou hemorragia, convulsões descontroladas ou necessidade de tratamento paliativo imediato.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após a primeira dose da vacina.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado do medicamento do estudo. Os participantes podem receber a vacina COVID-19, desde que não seja uma vacina viva. A vacinação contra COVID-19 será capturada no eCRF como uma medicação concomitante. A administração do tratamento do estudo pode ser adiada para garantir que a vacinação seja concluída.

• Infecção ativa por HBV ou HCV que requer tratamento. O DNA do vírus da hepatite B e o RNA do HCV devem ser indetectáveis ​​no teste. Os participantes que eliminaram uma infecção anterior por HBV (definida como HBsAg negativo, anticorpo de superfície de hepatite B positivo, anticorpo de núcleo de hepatite B positivo) são elegíveis para o estudo.

  • Observação: Para participantes com infecção prévia por HBV, a profilaxia para HBV deve ser considerada a critério do investigador. Monitore a reativação do HBV a cada 3 ciclos realizando o teste de carga viral do HBV e sorologia HBsAg. Testes sorológicos virais adicionais podem ser realizados a critério do investigador.
  • Nota: Os participantes sem história prévia de infecção por HBV que foram vacinados contra HBV e que têm um resultado positivo no teste de anticorpo para o antígeno de superfície da hepatite B como a única evidência de exposição anterior podem participar do estudo.
  • Observação: Participantes positivos para anticorpos contra hepatite C que receberam e concluíram o tratamento para hepatite C com o objetivo de erradicar o vírus podem participar se os níveis de RNA do VHC forem indetectáveis.