Vaccino a DNA personalizzato a base di neoantigeni con terapia di blocco Retifanlimab PD-1 in pazienti con glioblastoma non metilato di nuova diagnosi

Passaggio 1 Criteri di inclusione per il sequenziamento dei tessuti:

• Istologicamente o molecolarmente coerente con il glioma ad alto grado di grado IV dell'OMS, wildtype IDH di nuova diagnosi.
• Saranno consentiti i pazienti che hanno subito in precedenza craniotomia con biopsia, resezione subtotale, resezione totale grossolana o nuova resezione.
• Consenso al sequenziamento del genoma e alla condivisione dei dati basati su dbGaP e ha fornito o fornirà campioni di DNA / RNA germinale (PBMC) e tumorale di qualità adeguata per il sequenziamento. (L'acquisizione di campioni per il sequenziamento e il sequenziamento stesso possono essere effettuati nell'ambito delle cure di routine o di un altro progetto di ricerca.)
• Almeno 18 anni di età.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Passaggio 2 Criteri di inclusione per la somministrazione del trattamento:

• Promotore MGMT confermato glioblastoma multiforme non metilato. Non saranno esclusi i pazienti con glioblastoma secondario, in particolare quelli con mutazione IDH1 o IDH2. Saranno inclusi gliomi di alto grado con caratteristiche molecolari del glioblastoma. Lo stato di metilazione del promotore MGMT deve essere determinato mediante un'analisi standard basata su PCR.

Nota: mentre il sequenziamento dei tessuti può iniziare prima della conferma dello stato del promotore MGMT, il processo di produzione non inizierà finché il promotore MGMT non sarà confermato come non metilato.

• Vaccino a DNA neoantigenico personalizzato prodotto per la somministrazione.
• Karnofsky performance status ≥ 60%

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ IULN O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• La terapia con corticosteroidi sistemici è consentita a condizione che il dosaggio non sia superiore a 2 mg al giorno (desametasone o equivalente) il giorno della somministrazione del vaccino. Possono partecipare i partecipanti che utilizzano steroidi topici, oculari, intrarticolari o intranasali / inalatori. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia al mezzo di contrasto) o premedicazione standard correlata al trattamento in studio.
• Bevacizumab sarà consentito se somministrato per il controllo sintomatico dell'edema vasogenico e per evitare l'uso di corticosteroidi.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, inclusi almeno 5 mesi (per le donne in età fertile) e almeno 7 mesi (per gli uomini) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti che richiedono un ulteriore intervento chirurgico prima della vaccinazione (craniotomia con biopsia, resezione subtotale, resezione totale grossolana o ablazione laser con terapia termica interstiziale laser (LITT)) non saranno considerati non idonei.

Passaggio 2 Criteri di esclusione:

• Poiché questo studio mira a valutare l'immunogenicità di un vaccino a DNA neoantigenico personalizzato in combinazione con il blocco del checkpoint, non sarà consentita alcuna precedente immunoterapia.
• Acquisizione di tessuto inadeguata per consentire lo screening del neoantigene.
• Nessun neoantigene candidato identificato durante lo screening.
• Una storia di altro tumore maligno ≤ 3 anni precedente ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, qualsiasi tumore in situ che è stato resecato e curato con successo, carcinoma della vescica superficiale trattato o qualsiasi tumore solido allo stadio iniziale che è stato resecato con successo senza necessità di radiazioni adiuvanti o chemioterapia.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse a vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratorie.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio.
• Storia di disturbo da immunodeficienza o condizione autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva attiva. Ciò include la malattia infiammatoria intestinale, la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la vasculite sistemica, la sclerodermia, la psoriasi, la sclerosi multipla, l'anemia emolitica, la trombocitopenia immuno-mediata, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi o altre malattie reumatologiche o qualsiasi altro condizione o uso di farmaci che potrebbero rendere difficile per il paziente completare l'intero ciclo di trattamenti o generare una risposta immunitaria ai vaccini.
• Presenza di emorragie acute o croniche o disturbi della coagulazione che potrebbero controindicare le iniezioni IM.
• Presenza di un defibrillatore cardioverter o pacemaker (per prevenire un'aritmia pericolosa per la vita) che si trova ipsilateralmente al sito di iniezione deltoide previsto (a meno che non sia ritenuto accettabile da un cardiologo).
• Presenza di qualsiasi impianto metallico o dispositivo medico impiantabile all'interno dell'area di elettroporazione.
• Qualsiasi disturbo neurologico attivo non controllato, comprese le convulsioni e l'epilessia.
• Episodi sincopali noti ricorrenti correlati alla vasovagalità con conseguente perdita di coscienza.
• Individui in cui lo spessore della pizzicatura della pelle per tutti i siti di iniezione idonei supera i 50 mm.
• Individui in cui la capacità di osservare possibili reazioni locali nei siti di iniezione ammissibili è, a parere dello sperimentatore, inaccettabilmente oscurata a causa di una condizione fisica o di arte corporea permanente.
• Storia del trapianto di organi, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Ricezione di altri agenti sperimentali entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici sistemici o trattamento antimicotico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale, anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Presenza di aumento della pressione intracranica clinicamente significativo (ad es. ernia imminente) o emorragia, convulsioni incontrollate o necessità di trattamento palliativo immediato.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dalla prima dose di vaccino.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio. I partecipanti possono ricevere il vaccino COVID-19 purché non sia un vaccino vivo. La vaccinazione COVID-19 verrà registrata nell'eCRF come farmaco concomitante. La somministrazione del trattamento in studio può essere ritardata per garantire il completamento della vaccinazione.

• Infezione attiva da HBV o HCV che richiede un trattamento. Il DNA del virus dell'epatite B e l'RNA dell'HCV non devono essere rilevabili al momento del test. I partecipanti che hanno eliminato una precedente infezione da HBV (definita come HBsAg negativo, anticorpi di superficie dell'epatite B positivi, anticorpi core dell'epatite B positivi) sono idonei per lo studio.

  • Nota: per i partecipanti con precedente infezione da HBV eliminata, la profilassi dell'HBV dovrebbe essere presa in considerazione a discrezione dello sperimentatore. Monitorare la riattivazione dell'HBV ogni 3 cicli eseguendo la carica virale dell'HBV e il test sierologico dell'HBsAg. Ulteriori test sierologici virali possono essere eseguiti a discrezione dello sperimentatore.
  • Nota: i partecipanti senza precedenti di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un risultato positivo del test per l'anticorpo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione possono partecipare allo studio.
  • Nota: i partecipanti positivi agli anticorpi dell'epatite C che hanno ricevuto e completato il trattamento per l'epatite C destinato a eradicare il virus possono partecipare se i livelli di RNA dell'HCV non sono rilevabili.