Oparta na neoantygenie spersonalizowana szczepionka DNA z terapią blokującą retifanlimab PD-1 u pacjentów z nowo rozpoznanym, niemetylowanym glejakiem

Krok 1 Kryteria włączenia do sekwencjonowania tkanek:

• Nowo zdiagnozowany histologicznie lub molekularnie zgodny z glejakiem wysokiego stopnia IV wg WHO, typu dzikiego IDH.
• Pacjenci, którzy mieli wcześniej wykonaną kraniotomię z biopsją, subtotalną resekcją, całkowitą resekcją makroskopową lub ponowną resekcją będą dopuszczeni.
• Wyraża zgodę na sekwencjonowanie genomu i udostępnianie danych w oparciu o dbGaP oraz dostarczył lub dostarczy próbki DNA/RNA linii zarodkowej (PBMC) i guza o odpowiedniej jakości do sekwencjonowania. (Pobranie próbek do sekwencjonowania i samo sekwencjonowanie może być wykonane w ramach rutynowej opieki lub innego projektu badawczego).
• Co najmniej 18 lat.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Krok 2 Kryteria włączenia do podawania leczenia:

• Potwierdzony promotor MGMT niemetylowany glejak wielopostaciowy. Pacjenci z glejakiem wtórnym, w szczególności z mutantem IDH1 lub IDH2, nie będą wykluczani. Uwzględnione zostaną glejaki wysokiego stopnia z molekularnymi cechami glejaka wielopostaciowego. Status metylacji promotora MGMT należy określić za pomocą standardowego testu opartego na PCR.

Uwaga: Chociaż sekwencjonowanie tkanek można rozpocząć przed potwierdzeniem statusu promotora MGMT, proces produkcji nie rozpocznie się, dopóki promotor MGMT nie zostanie potwierdzony jako niemetylowany.

• Spersonalizowana szczepionka neoantygenowa DNA wyprodukowana do podania.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60%

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatynina ≤ IULN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami jest dozwolona pod warunkiem, że dawka nie przekracza 2 mg na dobę (deksametazon lub odpowiednik) w dniu podania szczepionki. Udział mogą wziąć uczestnicy stosujący sterydy miejscowe, do oczu, dostawowo lub donosowo/wziewnie. Dozwolone są krótkie kursy kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub standardowa premedykacja związana z badanym leczeniem.
• Bewacyzumab będzie dozwolony, jeśli zostanie podany w celu objawowego opanowania obrzęku naczyniopochodnego i uniknięcia stosowania kortykosteroidów.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania, w tym co najmniej 5 miesięcy (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym) i co najmniej 7 miesięcy (dla mężczyzn) po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci, którzy wymagają dodatkowej operacji przed szczepieniem (kraniotomia z biopsją, resekcja częściowa, całkowita resekcja makroskopowa lub ablacja laserowa śródmiąższowej terapii termicznej (LITT)) nie zostaną uznani za niekwalifikujących się.

Krok 2 Kryteria wykluczenia:

• Ponieważ badanie to ma na celu ocenę immunogenności spersonalizowanej szczepionki zawierającej neoantygen DNA w połączeniu z blokadą punktu kontrolnego, wcześniejsza immunoterapia nie będzie dozwolona.
• Niewystarczające pobranie tkanki, aby umożliwić badanie przesiewowe neoantygenu.
• Podczas badań przesiewowych nie zidentyfikowano żadnego kandydującego neoantygenu.
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 3 lata wcześniej, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, każdego nowotworu in situ, który został pomyślnie usunięty i wyleczony, leczonego powierzchownego raka pęcherza moczowego lub dowolnego guza litego we wczesnym stadium, który został pomyślnie usunięty bez potrzeby uzupełniająca radioterapia lub chemioterapia.
• Znana alergia lub historia poważnych reakcji niepożądanych na szczepionki, takich jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do jakichkolwiek środków stosowanych w badaniu.
• Historia zaburzenia niedoboru odporności lub choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnego leczenia immunosupresyjnego. Obejmuje to nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna, układowe zapalenie naczyń, twardzinę skóry, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość pochodzenia immunologicznego, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, sarkoidozę lub inną chorobę reumatologiczną lub jakąkolwiek inną chorobę medyczną. stan lub stosowanie leków, które mogą utrudniać pacjentowi ukończenie pełnego cyklu leczenia lub wywołanie odpowiedzi immunologicznej na szczepionki.
• Obecność ostrych lub przewlekłych krwawień lub zaburzeń krzepnięcia, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do wstrzyknięć domięśniowych.
• Obecność kardiowertera-defibrylatora lub rozrusznika serca (w celu zapobiegania zagrażającej życiu arytmii), które są zlokalizowane po tej samej stronie w stosunku do miejsca planowanego wstrzyknięcia w mięsień naramienny (chyba że kardiolog uzna to za dopuszczalne).
• Obecność jakichkolwiek metalowych implantów lub wszczepialnych urządzeń medycznych w obszarze elektroporacji.
• Jakiekolwiek czynne, niekontrolowane zaburzenie neurologiczne, w tym drgawki i padaczka.
• Nawracające znane epizody omdlenia związane z wazowagalem prowadzące do utraty przytomności.
• Osoby, u których grubość skóry we wszystkich kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia przekracza 50 mm.
• Osoby, u których możliwość obserwacji możliwych reakcji miejscowych w kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia jest, zdaniem badacza, niedopuszczalnie utrudniona z powodu stanu fizycznego lub trwałej sztuki ciała.
• Historia przeszczepów narządów, w tym allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych.
• Otrzymywanie jakichkolwiek innych środków eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków lub leczenia przeciwgrzybiczego, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc, historię śródmiąższowej choroby płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Obecność klinicznie istotnego podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego (np. zagrażająca przepuklina) lub krwotok, niekontrolowane drgawki lub konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki szczepionki.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia podawania badanego leku. Uczestnicy mogą otrzymać szczepionkę przeciwko COVID-19, o ile nie jest to żywa szczepionka. Szczepienie przeciwko COVID-19 zostanie zarejestrowane w eCRF jako lek towarzyszący. Podanie badanego leku może zostać opóźnione, aby zapewnić zakończenie szczepienia.

• Aktywne zakażenie HBV lub HCV wymagające leczenia. DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i HCV RNA muszą być niewykrywalne podczas testów. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy wyeliminowali wcześniejszą infekcję HBV (zdefiniowaną jako HBsAg-ujemna, z dodatnim wynikiem na przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, dodatnie na przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B).

  • Uwaga: W przypadku uczestników, u których wcześniej ustąpiło zakażenie HBV, należy rozważyć profilaktykę HBV według uznania badacza. Monitoruj reaktywację HBV co 3 cykle, wykonując test miana wirusa HBV i test serologiczny HBsAg. Według uznania badacza można wykonać dodatkowe wirusowe testy serologiczne.
  • Uwaga: W badaniu mogą brać udział osoby bez wcześniejszego zakażenia HBV, które zostały zaszczepione przeciwko HBV i u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B jest jedynym dowodem wcześniejszego narażenia.
  • Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, którzy otrzymali i ukończyli leczenie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, którego celem było wyeliminowanie wirusa, mogą wziąć udział w badaniu, jeśli poziomy RNA HCV są niewykrywalne.