基于新抗原的个性化 DNA 疫苗和 Retifanlimab PD-1 阻断疗法用于新诊断的未甲基化胶质母细胞瘤患者

步骤 1 组织测序的纳入标准：

• 新诊断的组织学或分子学符合 WHO IV 级高级别神经胶质瘤，IDH 野生型。
• 允许进行过开颅活检、次全切除术、全切除术或再切除术的患者。
• 同意基因组测序和基于 dbGaP 的数据共享，并已提供或将提供足够质量的种系 (PBMC) 和肿瘤 DNA/RNA 样本进行测序。 （获取用于测序的标本和测序本身可以作为常规护理或其他研究项目的一部分进行。）
• 至少 18 岁。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。

第 2 步治疗管理的纳入标准：

• 证实 MGMT 启动子未甲基化多形性胶质母细胞瘤。 不排除患有继发性胶质母细胞瘤的患者，特别是 IDH1 或 IDH2 突变体患者。 将包括具有胶质母细胞瘤分子特征的高级胶质瘤。 MGMT 启动子甲基化状态必须通过标准的基于 PCR 的测定来确定。

注意：虽然组织测序可以在确认 MGMT 启动子状态之前开始，但在 MGMT 启动子被确认为未甲基化之前，制造过程不会开始。

• 为给药而制造的个性化新抗原 DNA 疫苗。
• 卡诺夫斯基表现状态 ≥ 60%

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素≤ 1.5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN
  • 肌酐≤ IULN 或肌酐清除率≥ 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 允许全身性皮质类固醇治疗，前提是疫苗接种当天的剂量不超过每天 2 毫克（地塞米松或等效药物）。 使用局部、眼部、关节内或鼻内/吸入类固醇的参与者可以参加。 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，造影剂过敏）或研究治疗相关的标准术前用药。
• 如果给予贝伐珠单抗用于血管源性水肿的症状控制并避免使用皮质类固醇，则允许使用贝伐珠单抗。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲），包括至少 5 个月（对于有生育能力的女性）和至少最后一次服用研究药物后 7 个月（男性）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。
• 在接种疫苗前需要额外手术的患者（活检开颅手术、次全切除术、全切除术或激光间质热疗 (LITT) 激光消融术）将不被视为不合格。

第 2 步排除标准：

• 由于本研究旨在评估个性化新抗原 DNA 疫苗与检查点封锁相结合的免疫原性，因此不允许事先进行免疫治疗。
• 组织采集不足，无法进行新抗原筛选。
• 筛选期间未发现候选新抗原。
• ≤ 3 年之前的其他恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌、任何已成功切除和治愈的原位癌、经治疗的浅表性膀胱癌或任何无需手术即可成功切除的早期实体瘤除外辅助放疗或化疗。
• 已知对疫苗过敏或有严重不良反应史，例如过敏反应、荨麻疹或呼吸困难。
• 归因于与研究中使用的任何药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 需要主动免疫抑制治疗的免疫缺陷病或自身免疫病史。 这包括炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性血管炎、硬皮病、牛皮癣、多发性硬化症、溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病或其他风湿病或任何其他医学疾病可能使患者难以完成整个治疗过程或难以对疫苗产生免疫反应的情况或使用药物。
• 存在禁忌肌内注射的急性或慢性出血或凝血障碍。
• 存在位于预期三角肌注射部位同侧的心律转复除颤器或起搏器（以防止危及生命的心律失常）（除非心脏病专家认为可以接受）。
• 电穿孔区域内存在任何金属植入物或可植入医疗设备。
• 任何活动性不受控制的神经系统疾病，包括癫痫发作和癫痫。
• 反复发作已知的与血管迷走神经相关的晕厥发作，导致意识丧失。
• 所有符合条件的注射部位的皮肤捏厚度超过 50 毫米的个体。
• 在研究者看来，由于身体状况或永久性人体艺术，无法接受在合格注射部位观察可能的局部反应的能力的个体。
• 器官移植史，包括同种异体干细胞移植。
• 在开始研究治疗的 4 周内接受任何其他研究药物。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身抗生素或抗真菌治疗的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 间质性肺病、间质性肺病史或活动性非感染性肺炎的证据。
• 存在临床上显着的颅内压升高（例如 即将发生疝气）或出血、无法控制的癫痫发作或需要立即进行姑息治疗。
• 怀孕和/或哺乳。 育龄妇女必须在接种第一剂疫苗后 7 天内进行阴性妊娠试验。
• 在计划开始研究药物后的 28 天内接受了活疫苗。 只要不是活疫苗，参与者就可以接种 COVID-19 疫苗。 COVID-19 疫苗接种将作为合并用药记录在 eCRF 中。 研究治疗的给药可能会延迟以确保完成疫苗接种。

• 需要治疗的活动性 HBV 或 HCV 感染。 乙型肝炎病毒 DNA 和丙型肝炎病毒 RNA 必须在检测时检测不到。 已清除先前 HBV 感染（定义为 HBsAg 阴性、乙型肝炎表面抗体阳性、乙型肝炎核心抗体阳性）的参与者有资格参加该研究。

  • 注意：对于先前已清除 HBV 感染的参与者，应根据研究者的判断考虑进行 HBV 预防。 通过执行 HBV 病毒载量和 HBsAg 血清学测试，每 3 个周期监测 HBV 再激活。 额外的病毒血清学测试可由研究者自行决定进行。
  • 注意：既往无 HBV 感染史且已接种 HBV 疫苗且乙型肝炎表面抗原抗体检测结果呈阳性（作为既往接触史的唯一证据）的参与者可参与本研究。
  • 注意：如果 HCV RNA 水平检测不到，接受并完成旨在根除丙型肝炎病毒的丙型肝炎治疗的丙型肝炎抗体阳性参与者可以参加。