Op neoantigeen gebaseerd gepersonaliseerd DNA-vaccin met retifanlimab PD-1-blokkadetherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd, niet-gemethyleerd glioblastoom

Stap 1 Opnamecriteria voor weefselsequencing:

• Nieuw gediagnosticeerd histologisch of moleculair consistent met WHO-graad IV hooggradig glioom, IDH wildtype.
• Patiënten die eerder een craniotomie met biopsie, subtotale resectie, totale grove resectie of re-resectie hebben ondergaan, zijn toegestaan.
• Instemming met genoomsequencing en op dbGaP gebaseerde gegevensuitwisseling en heeft kiemlijn- (PBMC) en tumor-DNA/RNA-monsters van voldoende kwaliteit voor sequencing geleverd of zal deze verstrekken. (Het verkrijgen van monsters voor sequentiëring en de sequentiëring zelf kan worden gedaan als onderdeel van routinematige zorg of een ander onderzoeksproject.)
• Minstens 18 jaar oud.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Stap 2 Opnamecriteria voor behandelingstoediening:

• Bevestigde MGMT-promoter niet-gemethyleerd multiform glioblastoom. Patiënten met secundair glioblastoom, in het bijzonder degenen die IDH1- of IDH2-mutant zijn, worden niet uitgesloten. Hoogwaardige gliomen met moleculaire kenmerken van glioblastoom zullen worden opgenomen. De methyleringsstatus van de MGMT-promoter moet worden bepaald met een standaard op PCR gebaseerde test.

Opmerking: hoewel weefselsequencing kan beginnen voordat de status van de MGMT-promotor is bevestigd, begint het fabricageproces pas als is bevestigd dat de MGMT-promotor niet is gemethyleerd.

• Gepersonaliseerd neoantigeen DNA-vaccin vervaardigd voor toediening.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60%

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinine ≤ IULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Systemische behandeling met corticosteroïden is toegestaan, mits de dosering niet hoger is dan 2 mg per dag (dexamethason of equivalent) op de dag van toediening van het vaccin. Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale/geïnhaleerde steroïden gebruiken, mogen deelnemen. Korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of studiebehandelinggerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan.
• Bevacizumab is toegestaan ​​als het wordt gegeven voor de symptomatische controle van vasogeen oedeem en om het gebruik van corticosteroïden te vermijden.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, inclusief ten minste 5 maanden (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en ten minste 7 maanden (voor mannen) na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Patiënten die voorafgaand aan vaccinatie een aanvullende operatie nodig hebben (craniotomie met biopsie, subtotale resectie, totale grove resectie of laser interstitiële thermische therapie (LITT) laserablatie) komen niet in aanmerking.

Stap 2 Uitsluitingscriteria:

• Aangezien deze studie tot doel heeft de immunogeniciteit van een gepersonaliseerd neo-antigeen-DNA-vaccin in combinatie met checkpoint-blokkade te beoordelen, is voorafgaande immunotherapie niet toegestaan.
• Onvoldoende weefselverwerving om neo-antigeenscreening mogelijk te maken.
• Geen kandidaat-neoantigeen geïdentificeerd tijdens screening.
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 3 jaar geleden, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, elke in situ kanker die met succes is weggesneden en genezen, behandelde oppervlakkige blaaskanker, of een vaste tumor in een vroeg stadium die met succes is weggesneden zonder noodzaak van adjuvante bestraling of chemotherapie.
• Bekende allergie, of voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.
• Een geschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Geschiedenis van immunodeficiëntiestoornis of auto-immuunziekte die actieve immunosuppressieve therapie vereist. Dit omvat inflammatoire darmaandoeningen, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, systemische vasculitis, sclerodermie, psoriasis, multiple sclerose, hemolytische anemie, immuungemedieerde trombocytopenie, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose of andere reumatologische aandoeningen of andere medische aandoeningen. aandoening of het gebruik van medicatie waardoor het voor de patiënt moeilijk kan zijn om de volledige behandelingskuur af te maken of om een ​​immuunrespons op vaccins op te wekken.
• Aanwezigheid van acute of chronische bloedings- of stollingsstoornis die IM-injecties zou contra-indiceren.
• Aanwezigheid van een cardioverter-defibrillator of pacemaker (om een ​​levensbedreigende aritmie te voorkomen) die zich ipsilateraal bevindt ten opzichte van de beoogde injectieplaats in de deltaspier (tenzij dit door een cardioloog aanvaardbaar wordt geacht).
• Aanwezigheid van metalen implantaten of implanteerbare medische hulpmiddelen in het elektroporatiegebied.
• Elke actieve ongecontroleerde neurologische aandoening, inclusief epileptische aanvallen en epilepsie.
• Terugkerende bekende vasovagale-gerelateerde syncope-episoden die leiden tot bewustzijnsverlies.
• Personen bij wie de huidknijpdikte voor alle in aanmerking komende injectieplaatsen groter is dan 50 mm.
• Personen bij wie het vermogen om mogelijke lokale reacties op de in aanmerking komende injectieplaatsen waar te nemen, naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbaar verduisterd is vanwege een fysieke conditie of permanente lichaamskunst.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Andere onderzoeksagentia ontvangen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische antibiotica of antischimmelbehandeling vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bewijs van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Aanwezigheid van klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia) of bloeding, ongecontroleerde toevallen of de noodzaak van onmiddellijke palliatieve behandeling.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis vaccin een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Heeft binnen 28 dagen na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Deelnemers mogen het COVID-19-vaccin krijgen zolang het geen levend vaccin is. COVID-19-vaccinatie wordt in de eCRF vastgelegd als gelijktijdige medicatie. Toediening van de onderzoeksbehandeling kan worden uitgesteld om ervoor te zorgen dat de vaccinatie is voltooid.

• Actieve HBV- of HCV-infectie die behandeling vereist. Hepatitis B-virus-DNA en HCV-RNA moeten bij testen ondetecteerbaar zijn. Deelnemers met een eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antilichaampositief, hepatitis B-kernantilichaampositief) komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Opmerking: Voor deelnemers met een eerdere HBV-infectie moet HBV-profylaxe worden overwogen naar goeddunken van de onderzoeker. Controleer elke 3 cycli op HBV-reactivering door HBV-virale belasting en HBsAg-serologietest uit te voeren. Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvullende virale serologische tests worden uitgevoerd.
  • Opmerking: Deelnemers zonder voorgeschiedenis van HBV-infectie die zijn gevaccineerd tegen HBV en die een positief testresultaat hebben voor antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen als het enige bewijs van eerdere blootstelling, mogen deelnemen aan het onderzoek.
  • Opmerking: Hepatitis C-antilichaam-positieve deelnemers die een behandeling voor hepatitis C hebben gekregen en voltooid die bedoeld was om het virus uit te roeien, mogen deelnemen als HCV-RNA-niveaus niet detecteerbaar zijn.