Tukatinibin ja doksiilin tutkimus potilailla, joilla on ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 -positiivinen (HER2+) metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan tai laillisen huoltajan allekirjoittama ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus paikallisten ohjeiden mukaisesti ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden, näytteenoton tai analyysien suorittamista
• Vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1
• Sinulla on vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä/metastaattisesta HER2+-rintasyövästä (perustuu paikallisiin laboratoriotutkimuksiin American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ohjeiden immunohistokemian 3+ (IHC3+) tai fluoresenssi in situ hybridisaatio + (FISH+) mukaan. ))
• olet saanut aikaisempaa hoitoa vähintään yhdellä anti-HER2-hoitolinjalla paikallisesti edenneen/metastaattisen taudin hoitoon tai uusiutunut 6 kuukauden kuluessa adjuvantti anti-HER2-hoidon päättymisestä. Aiempi tukatinibihoito metastaattisissa olosuhteissa on sallittu
• Mitattavissa oleva sairaus mitattuna Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -versiolla 1.1

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä seulonnasta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta, he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, tai hänellä on oltava näyttöä siitä, että hän ei ole raskaana, täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

  • Postmenopausaalinen: määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla
  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin ja luteinisoivan hormonin tasot postmenopausaalisilla alueilla.
• Miespotilaiden, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, ja naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, mukaan lukien yksi estemenetelmä, osallistuessaan tutkimukseen ja kuuden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä osallistuessaan tutkimukseen.

• Riittävä hematologinen toiminta

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
  • Verihiutalemäärä ≥100 000/µL (tämän vaatimuksen täyttämiseksi ei verensiirtoja sallita)
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl (vähintään 2 viikon huuhtoutuminen kaikista verensiirroista)

• Riittävä maksan toiminta

  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN). Poikkeus: osallistujat, joilla on tiedossa Gilbertin oireyhtymä ja joilla on suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN normaalin aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) lisäksi, ovat kelvollisia.
  • ASAT ja ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % perustuen seulontakaikukuvaukseen (ECHO) / ​​moninkertaiseen hankintaan (MUGA)

• Keskushermoston (CNS) sisällyttäminen - Aivojen magneettikuvauksen (MRI) seulonnan perusteella potilailla on oltava jokin seuraavista:

  • Ei todisteita aivometastaaseista
  • Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa. Potilailta, joilla on hoitamattomia keskushermostovaurioita > 2,0 cm seulonta-aivojen magneettikuvauksessa, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa ja sen hyväksyntä vaaditaan ennen ilmoittautumista.
  • Asiaankuuluvat tiedot kaikista keskushermostohoidoista on oltava saatavilla, jotta kohde- ja ei-kohdevauriot voidaan luokitella.
  • Aiemmin hoidetut aivometastaasit:
• Aiemmin paikallisella hoidolla hoidetut aivometastaasit voivat olla joko stabiileja hoidon jälkeen tai ne voivat olla edenneet aikaisemman paikallisen keskushermostohoidon jälkeen, edellyttäen, että tutkijan mielestä ei ole kliinistä aihetta välittömälle uudelleenhoidolle paikallisella hoidolla.
• Potilaat, joita hoidetaan keskushermoston paikallisella hoidolla äskettäin havaittujen leesioiden vuoksi, jotka on löydetty tämän tutkimuksen seulonnassa tehdyssä varjoaivojen MRI-tutkimuksessa, voivat olla kelvollisia osallistumaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
• Aika kokoaivojen sädehoidosta (WBRT) on ≥14 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta, aika stereotaktisesta radiokirurgiasta (SRS) on ≥7 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta tai aika kirurgisesta resektiosta on ≥28 päivää
• Muita RECIST 1.1:n avulla arvioitavia tautikohtia esiintyy

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito jollakin seuraavista:

  • Mikä tahansa systeeminen syövän vastainen kemoterapia tai pienimolekyylinen, biologinen tai hormonaalinen aine aiemmasta hoito-ohjelmasta tai kliinisestä tutkimuksesta 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta. Tällaisen aineen viimeisen annoksen ja tutkimuslääkkeiden ensimmäisen annoksen välillä on oltava vähintään 10 päivää.
  • Aiempi hoito antrasykliinillä missä tahansa ympäristössä
  • Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta
  • Palliatiivinen sädehoito 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta

• Aivojen MRI-seulonnan perusteella potilailla ei saa olla mitään seuraavista:

  • Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on yli 2,0 cm, ellei niistä ole keskusteltu Medical Monitorin kanssa ja ellei rekisteröintiä ole hyväksytty
  • Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan yli 2 mg:n deksametasonin (tai vastaavan) vuorokausiannoksella. Potilaat, jotka saavat kroonisen vakaan deksametasonin (tai vastaavan) kokonaisannoksen ≤ 2 mg päivässä, voivat kuitenkin olla kelvollisia keskustelemaan ja hyväksymään Medical Monitorin.
  • Mikä tahansa aivoleesio, jonka uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) leesio anatomisessa kohdassa, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, joille tehdään paikallista hoitoa tällaisten seulonta-aivojen MRI-tutkimuksella havaittujen leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen CNS-inkluusiokriteereissä 14c kuvattujen kriteerien perusteella.
  • Tunnettu tai epäilty leptomeningeaalinen sairaus (LMD), kuten tutkija on dokumentoinut
  • Sinulla on huonosti hallinnassa (> 1 viikko) yleistyneitä tai monimutkaisia ​​osittaisia ​​kohtauksia tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaasien vuoksi keskushermostoon kohdistetusta hoidosta huolimatta.
• Vahvan sytokromi P450 (CYP)2C8:n estäjän käyttö tai vahvan CYP3A4:n tai CYP2C8-induktorin käyttö 5 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Alopeciaa lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka olivat suurempia kuin CTCAE Grade 1 tutkimushoidon aloitushetkellä. Huomautus: Potilaat, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus ja jotka ovat oireettomia tai joita hoidetaan riittävästi vakaalla lääkityksellä, voivat olla kelvollisia Medical Monitorin hyväksynnällä.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Miehet, jotka suunnittelevat lapsen hankkimista tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi tukatinibin imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, aste ≥2, imeytymishäiriö)

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepo-QT-aika, kun QT on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla [QTcF]) piteneminen > 480 ms naisilla ja > 460 ms miehillä kolmessa peräkkäisessä seulontatoimenpiteessä
  • Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet (tutkijan arvioimana) lepoelektrokardiogrammien (EKG:iden) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association ≥ aste 2 viimeisen 6 kuukauden aikana)
  • Potilaat, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % tai laitosstandardin normaalin alaraja
• Tutkijan arvioiden mukaan todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B ja hepatiitti C. Kroonisten sairauksien seulonta ei ole tarpeen.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai positiivisuus immuunitestissä. Seropositiivisen tilan testaus seulonnan aikana on tutkijan harkinnan mukaan koehenkilöillä, joilla ei ole aiemmin raportoitu tuloksia.
• Muiden aktiivisten invasiivisten syöpien esiintyminen, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa käsiteltyä syöpää kolmen vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, kohdunkaulan in situ karsinoomaa tai muita paikallisia kasvaimia, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla
• Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan ja/tai pöytäkirjassa esitettyjen seurantamenettelyjen noudattamista.