Исследование тукатиниба и доксила у участников с положительным рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2+) метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с местными правилами, подписанное и датированное пациентом или законным опекуном до выполнения каких-либо процедур, отбора проб или анализов, связанных с исследованием.
• Возраст не моложе 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка состояния эффективности 0 или 1
• Иметь подтвержденный диагноз местно-распространенного/метастатического рака молочной железы HER2+ (на основании местных лабораторных исследований в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) по иммуногистохимии 3+ (IHC3+) или флуоресцентной гибридизации in situ + (FISH+) ))
• Имели предшествующее лечение по крайней мере 1 линией анти-HER2-терапии по поводу местно-распространенного/метастатического заболевания или имели рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной анти-HER2-терапии. Разрешено предварительное лечение тукатинибом в условиях метастазирования.
• Поддающееся измерению заболевание, измеряемое с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

• Женщины детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции с момента скрининга и до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза: определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста и пациентки женского пола детородного возраста должны использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании.

• Адекватная гематологическая функция

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (для удовлетворения этого требования переливание крови не допускается)
  • Гемоглобин ≥9 г/дл (не менее 2-недельного вымывания после любого переливания)

• Адекватная функция печени

  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Исключение: участники с известной историей синдрома Жильбера, у которых прямой билирубин ≤1,5 ​​× ВГН в дополнение к нормальным показателям аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), имеют право на участие.
  • АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥50 мл/мин/1,73 м2
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на основе скрининговой эхокардиограммы (ЭХО)/многократного сбора данных (МУГА)

• Центральная нервная система (ЦНС) Включение. На основании скрининговой магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастом пациенты должны иметь одно из следующего:

  • Нет признаков метастазов в головной мозг
  • Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии. Для пациентов с нелеченными поражениями ЦНС > 2,0 см при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется обсуждение с медицинским монитором и его одобрение.
  • Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.
  • Ранее леченные метастазы в головной мозг:
• Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей местной терапии ЦНС, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.
• Пациенты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных при МРТ головного мозга с контрастированием, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если соблюдены все следующие критерии:
• Время после лучевой терапии всего мозга (WBRT) составляет ≥14 дней до первой дозы лечения, время после стереотаксической радиохирургии (SRS) составляет ≥7 дней до первой дозы лечения или время после хирургической резекции составляет ≥28 дней.
• Присутствуют другие очаги заболевания, оцениваемые по RECIST 1.1.

Критерий исключения:

• Лечение любым из следующих препаратов:

  • Любая системная противораковая химиотерапия или низкомолекулярный, биологический или гормональный агент из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемых препаратов. Между последней дозой такого агента и первой дозой исследуемых препаратов должно пройти не менее 10 дней.
  • Предварительное лечение антрациклином в любых условиях
  • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 28 дней после первой дозы исследуемых препаратов
  • Паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов

• На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

  • Любые нелеченные поражения головного мозга размером более 2,0 см, если это не обсуждалось с медицинским монитором и не было получено разрешение на зачисление.
  • Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Тем не менее, пациенты, постоянно получающие стабильную дозу дексаметазона ≤2 мг в день (или эквивалент), могут иметь право на участие после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
  • Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в разделе «Критерии включения ЦНС» 14c.
  • Известное или предполагаемое лептоменингеальное заболевание (ЛМД), подтвержденное исследователем.
  • Имеют плохо контролируемые (> 1 недели) генерализованные или сложные парциальные припадки или проявляют неврологическую прогрессию из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.
• Применение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)2C8, либо сильного ингибитора CYP3A4, либо применения индуктора CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• За исключением алопеции, любой нерешенной токсичности от предыдущей терапии выше, чем CTCAE Grade 1 на момент начала исследуемого лечения. Примечание: пациенты с хронической токсичностью 2-й степени, которые протекают бессимптомно или адекватно лечатся стабильными препаратами, могут иметь право на участие с одобрения медицинского наблюдателя.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Мужчины, которые планируют зачать ребенка во время участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое значительно влияет на всасывание, распределение, метаболизм или выведение тукатиниба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥2 степени, синдром мальабсорбции)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний интервал QT в состоянии покоя с поправкой QT на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции [QTcF]) удлинение до> 480 мс для женщин и> 460 мс для мужчин в трех последовательных измерениях скрининга
  • Любые клинически важные аномалии (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии электрокардиограмм (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов ≥ 2 степени в течение последних 6 месяцев)
  • Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% или нижней границей нормы установленного стандарта
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, активные геморрагические диатезы или активную инфекцию, включая гепатит В и гепатит С. Скрининг на наличие хронических состояний не требуется.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат иммунологического анализа. Тестирование на серопозитивный статус во время скрининга будет проводиться по усмотрению исследователя для субъектов, ранее не сообщавших о результатах.
• Наличие других активных инвазивных видов рака, отличных от того, который лечился в этом исследовании, в течение 3 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол и/или последующие процедуры, изложенные в протоколе.