Studie av Tucatinib og Doxil hos deltakere med human epidermal vekstfaktorreseptor 2 positiv (HER2+) metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, signert og datert av pasienten eller av en juridisk verge før utførelse av studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser
• Minst 18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke (ICF)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1
• Ha en bekreftet diagnose av lokalt avansert/metastatisk HER2+ brystkreft (basert på lokal laboratorietesting i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer immunhistokjemi 3+ (IHC3+) eller fluorescens in situ hybridisering + (FISH+) ))
• Har hatt tidligere behandling med minst 1 linje med anti-HER2-behandling for lokalt avansert/metastatisk sykdom eller tilbakefall innen 6 måneder etter fullført adjuvant anti-HER2-behandling. Forutgående behandling med tucatinib i metastatisk setting er tillatt
• Målbar sykdom målt ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1

• Kvinner i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak fra tidspunktet for screening til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering, eller må ha bevis for ikke-fertil fødeevne ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal: definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
  • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har vært amenoréiske i minst 12 måneder etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikkelstimulerende hormon og luteiniserende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen.
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige pasienter i fertil alder er pålagt å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert én barrieremetode, under deres deltakelse i studien og i 6 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter må også avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplateantall ≥100 000/µL (ingen transfusjoner er tillatt for å oppfylle dette kravet)
  • Hemoglobin ≥9 g/dL (minst 2 ukers utvasking fra transfusjon)

• Tilstrekkelig leverfunksjon

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN). Unntak: deltakere med kjent historie med Gilberts syndrom som har et direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN i tillegg til en normal aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) er kvalifisert.
  • ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m2
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % basert på screening ekkokardiogram (ECHO)/multigert innsamling (MUGA)

• Inkludering av sentralnervesystemet (CNS) – Basert på screening av kontrast hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI), må pasienter ha ett av følgende:

  • Ingen tegn på hjernemetastaser
  • Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. For pasienter med ubehandlede CNS-lesjoner >2,0 cm på screening av kontrasthjerne-MR, kreves diskusjon med og godkjenning fra Medical Monitor før påmelding.
  • Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner.
  • Tidligere behandlede hjernemetastaser:
• Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere lokal CNS-behandling, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter etterforskerens oppfatning.
• Pasienter behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på kontrasthjerne-MR utført under screening for denne studien kan være kvalifisert til å melde seg på hvis alle følgende kriterier er oppfylt:
• Tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er ≥14 dager før første behandlingsdose, tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er ≥7 dager før første dose av behandlingen, eller tiden siden kirurgisk reseksjon er ≥28 dager
• Andre sykdomssteder som kan vurderes av RECIST 1.1 er tilstede

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med noen av følgende:

  • Enhver systemisk kjemoterapi mot kreft eller småmolekylære, biologiske eller hormonelle midler fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamenter. Det må ha gått minst 10 dager mellom siste dose av et slikt middel og den første dosen av studiemedikamenter.
  • Forutgående behandling med antracyklin i enhver setting
  • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 28 dager etter første dose av studiemedikamenter
  • Palliativ strålebehandling innen 14 dager etter første dose av studiemedikamenter

• Basert på screening av hjerne-MR, må pasienter ikke ha noen av følgende:

  • Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner >2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med medisinsk monitor og godkjenning for påmelding er gitt
  • Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på >2 mg deksametason (eller tilsvarende). Imidlertid kan pasienter på en kronisk stabil dose på ≤2 mg totalt daglig av deksametason (eller tilsvarende) være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av den medisinske monitoren
  • Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted der økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. hjernestammelesjoner). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriterier beskrevet under CNS inklusjonskriterier 14c
  • Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom (LMD) som dokumentert av etterforskeren
  • Har dårlig kontrollert (>1 uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser, til tross for CNS-rettet behandling.
• Bruk av en sterk cytokrom P450 (CYP)2C8-hemmer eller bruk av en sterk CYP3A4 eller bruk av en CYP2C8-induktor innen 5 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Med unntak av alopecia, eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen. Merk: Pasienter med kronisk grad 2-toksisitet som er asymptomatiske eller behandles adekvat med stabil medisin, kan være kvalifisert med godkjenning av Medical Monitor.
• Kvinner som er gravide eller ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i studien og i minst 6 måneder etter siste administrering av studiebehandlingen
• Menn som planlegger å bli far til et barn mens de er i studien og i minst 6 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av tucatinib (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré Grad ≥2, malabsorpsjonssyndrom)

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvile-QT-intervall med QT korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel [QTcF]) forlengelse til >480 msek for kvinner og >460 msek for menn i tre påfølgende screeningmål
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-elektrokardiogrammer (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association ≥ grad 2 innen de siste 6 månedene)
  • Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % eller nedre normalgrense av institusjonsstandarden
• Som bedømt av etterforskeren, er bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon, inkludert hepatitt B og hepatitt C. Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller positivitet på immunoassay. Testing for seropositiv status under screening vil være etter etterforskerens skjønn for forsøkspersoner uten tidligere rapporterte resultater.
• Tilstedeværelse av andre aktive invasive kreftformer enn den som ble behandlet i denne studien innen 3 år før screening, bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden, in situ karsinom i livmorhalsen eller andre lokale svulster som anses helbredet ved lokal behandling
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen og/eller oppfølgingsprosedyrene som er skissert i protokollen.