Studie van Tucatinib en Doxil bij deelnemers met humane epidermale groeifactorreceptor 2-positieve (HER2+) gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming, volgens lokale richtlijnen, ondertekend en gedateerd door de patiënt of door een wettelijke voogd voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses
• Minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatusscore van 0 of 1
• Een bevestigde diagnose hebben van lokaal gevorderde/gemetastaseerde HER2+-borstkanker (gebaseerd op lokale laboratoriumtests volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) immunohistochemie 3+ (IHC3+) of fluorescentie in situ hybridisatie + (FISH+ ))
• Eerder zijn behandeld met ten minste 1 lijn anti-HER2-therapie voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte of een terugval hebben gehad binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante anti-HER2-therapie. Voorafgaande behandeling met tucatinib in de gemetastaseerde setting is toegestaan
• Meetbare ziekte zoals gemeten door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Versie 1.1

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf het moment van screening tot 6 maanden na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen, of moet bewijs hebben van niet-vruchtbaar potentieel door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

  • Postmenopauzaal: gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze amenorroïsch zijn gedurende ten minste 12 maanden na het staken van exogene hormonale behandelingen en serumfollikelstimulerend hormoon- en luteïniserend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder één barrièremethode. Mannelijke patiënten moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan het onderzoek.

• Adequate hematologische functie

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
  • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL (geen transfusies toegestaan ​​om aan deze eis te voldoen)
  • Hemoglobine ≥9 g/dL (minstens 2 weken wash-out van elke transfusie)

• Adequate leverfunctie

  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN). Uitzondering: deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert die naast een normale aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) een directe bilirubine ≤1,5 ​​× ULN hebben, komen in aanmerking.
  • ASAT en ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% op basis van screening-echocardiogram (ECHO)/multigated acquisitie (MUGA)

• Opname van centraal zenuwstelsel (CZS) - Op basis van screening met contrastbeeldvorming door magnetische resonantie van de hersenen (MRI) moeten patiënten een van de volgende symptomen hebben:

  • Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
  • Onbehandelde hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben. Voor patiënten met onbehandelde CZS-laesies > 2,0 cm bij screening met contrasthersen-MRI is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist voorafgaand aan de inschrijving.
  • Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken.
  • Eerder behandelde hersenmetastasen:
• Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kunnen zijn gevorderd sinds eerdere lokale CZS-therapie, op voorwaarde dat er naar de mening van de onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie.
• Patiënten die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op een contrasthersen-MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als aan alle volgende criteria wordt voldaan:
• Tijd sinds radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) is ≥14 dagen vóór de eerste dosis van de behandeling, tijd sinds stereotactische radiochirurgie (SRS) is ≥7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling, of tijd sinds chirurgische resectie is ≥28 dagen
• Andere ziekteplaatsen die kunnen worden beoordeeld door RECIST 1.1 zijn aanwezig

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met een van de volgende:

  • Elke systemische kankerbestrijdende chemotherapie of een klein molecuul, biologisch of hormonaal middel van een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Er moeten ten minste 10 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis van een dergelijk middel en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
  • Voorafgaande behandeling met anthracycline in elke setting
  • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  • Palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen

• Op basis van screening van hersen-MRI mogen patiënten geen van de volgende symptomen hebben:

  • Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 2,0 cm, tenzij besproken met de medische monitor en goedkeuring voor inschrijving wordt verleend
  • Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van >2 mg dexamethason (of equivalent). Patiënten met een chronische stabiele dosis van ≤2 mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen echter in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische monitor
  • Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die worden geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de criteria beschreven onder CZS-inclusiecriteria 14c
  • Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte (LMD) zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
  • Slecht gecontroleerde (> 1 week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of manifeste neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen, niettegenstaande CZS-gerichte therapie.
• Gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP)2C8-remmer of gebruik van een sterke CYP3A4 of gebruik van een CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment dat de studiebehandeling start. Opmerking: patiënten met chronische Graad 2 toxiciteiten die asymptomatisch zijn of adequaat worden behandeld met stabiele medicatie kunnen in aanmerking komen met goedkeuring door de Medische Monitor.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling
• Mannen die van plan zijn een kind te verwekken tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van tucatinib aanzienlijk zal verstoren (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree Graad ≥2, malabsorptiesyndroom)

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld QT-interval in rust met QT gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia [QTcF]) verlenging tot >480 msec voor vrouwen en >460 msec voor mannen in drie opeenvolgende screeningmaatregelen
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) in het ritme, de geleiding of de morfologie van elektrocardiogrammen (ECG's) in rust, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association ≥ Graad 2 in de afgelopen 6 maanden)
  • Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% of de ondergrens van normaal van de institutionele standaard
• Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie, waaronder hepatitis B en hepatitis C. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of positiviteit bij immunoassay. Het testen op seropositieve status tijdens de screening is naar goeddunken van de onderzoeker voor proefpersonen zonder eerder gerapporteerde resultaten.
• Aanwezigheid van andere actieve invasieve kankers dan degene die in deze studie is behandeld binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, behalve op de juiste wijze behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de baarmoederhals of andere lokale tumoren die door lokale behandeling als genezen worden beschouwd
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die het niet mogelijk maken om het protocol en/of de in het protocol beschreven vervolgprocedures na te leven.