Estudo de Tucatinibe e Doxil em Participantes com Câncer de Mama Metastático Receptor 2 Positivo do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2+)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo paciente ou por um responsável legal antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises
• Pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Ter um diagnóstico confirmado de câncer de mama HER2+ localmente avançado/metastático (com base em testes laboratoriais locais de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) imuno-histoquímica 3+ (IHC3+) ou hibridização in situ fluorescente + (FISH+) ))
• Tiveram tratamento anterior com pelo menos 1 linha de terapia anti-HER2 para doença localmente avançada/metastática ou recaída dentro de 6 meses após a conclusão da terapia anti-HER2 adjuvante. O tratamento prévio com tucatinib no cenário metastático é permitido
• Doença mensurável medida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1

• Mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas desde o momento da triagem até 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem, ou deve ter evidência de não potencial para engravidar, preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa: definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
  • Mulheres com menos de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tiverem níveis séricos de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante na faixa pós-menopausa para a instituição.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 6 meses após a última dose. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.

• Função hematológica adequada

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusões permitidas para atender a esse requisito)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (pelo menos 2 semanas sem qualquer transfusão)

• Função hepática adequada

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN). Exceção: participantes com histórico conhecido de Síndrome de Gilbert que apresentam bilirrubina direta ≤1,5 ​​× LSN além de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) normais são elegíveis.
  • AST e ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas)
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m2
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% com base no ecocardiograma de triagem (ECO)/aquisição múltipla (MUGA)

• Inclusão do sistema nervoso central (SNC) - Com base na triagem de ressonância magnética cerebral (MRI) de contraste, os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • Nenhuma evidência de metástases cerebrais
  • Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata. Para pacientes com lesões não tratadas do SNC > 2,0 cm na triagem de RM cerebral com contraste, é necessária discussão e aprovação do Monitor Médico antes da inscrição.
  • Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo.
  • Metástases cerebrais previamente tratadas:
• As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia local anterior do SNC, desde que não haja indicação clínica para retratamento imediato com terapia local na opinião do investigador.
• Os pacientes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética cerebral de contraste realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos:
• O tempo desde a radioterapia cerebral total (WBRT) é ≥14 dias antes da primeira dose de tratamento, o tempo desde a radiocirurgia estereotáxica (SRS) é ≥7 dias antes da primeira dose de tratamento ou o tempo desde a ressecção cirúrgica é ≥28 dias
• Outros locais de doença avaliáveis ​​por RECIST 1.1 estão presentes

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  • Qualquer quimioterapia anti-câncer sistêmica ou pequena molécula, agente biológico ou hormonal de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Pelo menos 10 dias devem ter decorrido entre a última dose de tal agente e a primeira dose dos medicamentos do estudo.
  • Tratamento prévio com antraciclina em qualquer ambiente
  • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 28 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo
  • Radioterapia paliativa dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo

• Com base na ressonância magnética cerebral de triagem, os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes:

  • Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o Monitor Médico e a aprovação para inscrição seja concedida
  • Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, pacientes em uma dose estável crônica de ≤ 2 mg diários totais de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis com discussão e aprovação pelo Monitor Médico
  • Qualquer lesão cerebral que requeira terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC 14c
  • Doença leptomeníngea conhecida ou suspeita (LMD) conforme documentado pelo Investigador
  • Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (>1 semana), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC.
• Uso de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)2C8 ou uso de um forte CYP3A4 ou uso de um indutor de CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo. Observação: pacientes com toxicidades crônicas de Grau 2 que são assintomáticos ou adequadamente controlados com medicação estável podem ser elegíveis com aprovação do Monitor Médico.
• Mulheres grávidas ou amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo
• Homens que planejam ter um filho durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de tucatinibe (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia Grau ≥2, síndrome de má absorção)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio em repouso com QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia [QTcF]) prolongamento para > 480 ms para mulheres e > 460 ms para homens em três medidas de triagem sucessivas
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grau 2 nos últimos 6 meses)
  • Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou o limite inferior da normalidade do padrão institucional
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B e hepatite C. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou positividade no imunoensaio. O teste de status soropositivo durante a triagem ficará a critério do investigador para indivíduos sem resultados relatados anteriormente.
• Presença de outros cânceres invasivos ativos além do tratado neste estudo dentro de 3 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados pelo tratamento local
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo e/ou procedimentos de acompanhamento descritos no protocolo.