Estudio de tucatinib y doxil en participantes con cáncer de mama metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el paciente o por un tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
• Tener al menos 18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
• Puntaje de estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Tener un diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER2+ localmente avanzado/metastásico (basado en pruebas de laboratorio locales según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) inmunohistoquímica 3+ (IHC3+) o hibridación in situ con fluorescencia + (FISH+) ))
• Haber recibido tratamiento previo con al menos 1 línea de terapia anti-HER2 para enfermedad localmente avanzada/metastásica o recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante anti-HER2. Se permite el tratamiento previo con tucatinib en el entorno metastásico.
• Enfermedad medible medida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1

• Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas desde el momento de la selección hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación, o debe tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica: definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas
  • Las mujeres menores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante al menos 12 meses después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles séricos de hormona estimulante del folículo y hormona luteinizante en el rango posmenopáusico para la institución.
• Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.

• Función hematológica adecuada

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
  • Conteo de plaquetas ≥100,000/µL (no se permiten transfusiones para cumplir con este requisito)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (al menos 2 semanas de lavado de cualquier transfusión)

• Función hepática adecuada

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN). Excepción: los participantes con antecedentes conocidos del síndrome de Gilbert que tienen una bilirrubina directa ≤1,5 ​​× LSN además de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) normales son elegibles.
  • AST y ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % según el ecocardiograma de detección (ECHO)/adquisición multiactivada (MUGA)

• Inclusión del sistema nervioso central (SNC): en función de las imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales de contraste, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • Sin evidencia de metástasis cerebrales
  • Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión con el Monitor Médico y la aprobación antes de la inscripción.
  • Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.
  • Metástasis cerebrales tratadas previamente:
• Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local anterior del SNC, siempre que no haya indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del Investigador.
• Los pacientes tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas encontradas en una resonancia magnética cerebral con contraste realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:
• Tiempo desde que la radioterapia total del cerebro (WBRT) es ≥14 días antes de la primera dosis de tratamiento, tiempo desde que la radiocirugía estereotáctica (SRS) es ≥7 días antes de la primera dosis de tratamiento, o tiempo desde la resección quirúrgica es ≥28 días
• Otros sitios de enfermedad evaluables por RECIST 1.1 están presentes

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier quimioterapia anticancerosa sistémica o agente hormonal, biológico o de molécula pequeña de un régimen de tratamiento o estudio clínico anterior dentro de los 21 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio. Deben haber transcurrido al menos 10 días entre la última dosis de dicho agente y la primera dosis de los medicamentos del estudio.
  • Tratamiento previo con antraciclina en cualquier ámbito
  • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio
  • Radioterapia paliativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio

• Según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

  • Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el Monitor Médico y se otorgue la aprobación para la inscripción
  • Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los pacientes que reciben una dosis crónica estable de ≤2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del Monitor Médico.
  • Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden representar un riesgo para el paciente (p. ej., lesiones del tronco encefálico). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC 14c
  • Enfermedad leptomeníngea (LMD) conocida o sospechada según lo documentado por el investigador
  • Tienen convulsiones generalizadas o parciales complejas mal controladas (> 1 semana), o manifiestan progresión neurológica debido a metástasis cerebrales, a pesar de la terapia dirigida al SNC.
• Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 o uso de un potente CYP3A4 o uso de un inductor de CYP2C8 en los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 que estén asintomáticos o que se manejen adecuadamente con medicación estable pueden ser elegibles con la aprobación del Monitor Médico.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o que planean quedar embarazadas durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio
• Hombres que planean engendrar un hijo mientras están en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de tucatinib (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea Grado ≥2, síndrome de malabsorción)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Prolongación del intervalo QT medio en reposo con QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia [QTcF]) a >480 mseg para mujeres y >460 mseg para hombres en tres medidas de detección sucesivas
  • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grado 2 en los últimos 6 meses)
  • Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% o el límite inferior de normalidad del estándar institucional
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes mellitus no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluidas la hepatitis B y la hepatitis C. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o positividad en el inmunoensayo. La prueba del estado seropositivo durante la selección quedará a discreción del investigador para los sujetos sin resultados informados previamente.
• Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este estudio dentro de los 3 años previos a la selección, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores locales que se consideren curados con tratamiento local tratados adecuadamente.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo y/o los procedimientos de seguimiento descritos en el protocolo.