Studie zu Tucatinib und Doxil bei Teilnehmern mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-positivem (HER2+) metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Patienten oder einem Erziehungsberechtigten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenentnahmen oder Analysen
• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Eine bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenem/metastasiertem HER2+-Brustkrebs haben (basierend auf lokalen Labortests gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) Immunhistochemie 3+ (IHC3+) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung + (FISH+). ))
• Vorbehandlung mit mindestens 1 Anti-HER2-Therapielinie für lokal fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Anti-HER2-Therapie. Eine vorherige Behandlung mit Tucatinib im metastasierten Setting ist erlaubt
• Messbare Erkrankung, gemessen anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1

• Frauen im gebärfähigen Alter sollten vom Zeitpunkt des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, oder muss einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

  • Postmenopausal: definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufweisen.
• Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode. Auch männliche Patienten müssen während der Studienteilnahme auf eine Samenspende verzichten.

• Angemessene hämatologische Funktion

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL (keine Transfusionen erlaubt, um diese Anforderung zu erfüllen)
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (mindestens 2-wöchige Auswaschung nach jeder Transfusion)

• Ausreichende Leberfunktion

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Ausnahme: Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms, die zusätzlich zu einer normalen Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ein direktes Bilirubin von ≤ 1,5 × ULN haben, sind teilnahmeberechtigt.
  • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % basierend auf Screening-Echokardiogramm (ECHO)/Multigated Acquisition (MUGA)

• Einbeziehung des Zentralnervensystems (ZNS) - Basierend auf Screening-Kontrast-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns müssen die Patienten eines der folgenden haben:

  • Kein Hinweis auf Hirnmetastasen
  • Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm bei Screening-Kontrast-MRT des Gehirns ist vor der Aufnahme eine Besprechung mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor erforderlich.
  • Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen.
  • Vorbehandelte Hirnmetastasen:
• Gehirnmetastasen, die zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, können seit der Behandlung entweder stabil sein oder seit einer vorherigen lokalen ZNS-Therapie fortgeschritten sein, vorausgesetzt, dass nach Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer lokalen Therapie besteht.
• Patienten, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt werden, die in einer Kontrastmittel-MRT des Gehirns gefunden wurden, die während des Screenings für diese Studie durchgeführt wurde, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:
• Zeit seit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) ≥ 14 Tage vor der ersten Behandlungsdosis, Zeit seit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) ≥ 7 Tage vor der ersten Behandlungsdosis oder Zeit seit chirurgischer Resektion ≥ 28 Tage
• Andere durch RECIST 1.1 bewertbare Krankheitsherde sind vorhanden

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einem der folgenden:

  • Jede systemische Chemotherapie gegen Krebs oder niedermolekulare, biologische oder hormonelle Wirkstoffe aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Zwischen der letzten Dosis eines solchen Mittels und der ersten Dosis der Studienmedikamente müssen mindestens 10 Tage vergangen sein.
  • Vorherige Behandlung mit Anthrazyklin in jeder Umgebung
  • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente
  • Palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente

• Basierend auf Screening-MRT des Gehirns dürfen die Patienten keine der folgenden Eigenschaften haben:

  • Alle unbehandelten Hirnläsionen mit einer Größe von > 2,0 cm, es sei denn, dies wurde mit dem medizinischen Monitor besprochen und die Registrierung wird genehmigt
  • Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Patienten mit einer chronisch stabilen Tagesdosis von insgesamt ≤ 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) können jedoch nach Absprache und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Frage kommen
  • Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, wo eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. B. Hirnstammläsionen). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie in Frage kommen, basierend auf den Kriterien, die unter ZNS-Einschlusskriterien 14c beschrieben sind
  • Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung (LMD), wie vom Ermittler dokumentiert
  • Schlecht kontrollierte (> 1 Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder eine manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen haben, ungeachtet einer ZNS-gerichteten Therapie.
• Verwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitors oder Verwendung eines starken CYP3A4 oder Verwendung eines CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Mit Ausnahme von Alopezie alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren. Hinweis: Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades, die asymptomatisch sind oder mit einer stabilen Medikation angemessen behandelt werden, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Frage kommen.
• Frauen, die während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Männer, die planen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Tucatinib erheblich beeinträchtigt (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥ 2, Malabsorptionssyndrom)

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres Ruhe-QT-Intervall mit herzfrequenzkorrigiertem QT nach Fridericias Formel [QTcF]) Verlängerung auf > 480 ms bei Frauen und > 460 ms bei Männern in drei aufeinanderfolgenden Screening-Maßnahmen
  • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥ Grad 2 innerhalb der letzten 6 Monate)
  • Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder der unteren Normgrenze des institutionellen Standards
• Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B und Hepatitis C. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Positivität im Immunoassay. Das Testen auf seropositiven Status während des Screenings liegt im Ermessen des Prüfers für Probanden ohne zuvor gemeldete Ergebnisse.
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder anderen lokalen Tumoren, die durch lokale Behandlung als geheilt gelten
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls und/oder der im Protokoll beschriebenen Nachsorgeverfahren nicht zulassen.