Studie tucatinibu a doxilu u účastníků s pozitivním receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2+) metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný pacientem nebo zákonným zástupcem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii
• Minimálně 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Mít potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého/metastatického karcinomu prsu HER2+ (na základě místních laboratorních testů podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/Kolegia amerických patologů (CAP) imunohistochemie 3+ (IHC3+) nebo fluorescenční hybridizace in situ + (FISH+) ))
• Podstoupila předchozí léčbu nejméně 1 linií anti-HER2 terapie pro lokálně pokročilé/metastatické onemocnění nebo relabovala do 6 měsíců po dokončení adjuvantní anti-HER2 terapie. Předchozí léčba tucatinibem u metastatického onemocnění je povolena
• Měřitelné onemocnění měřené kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1

• Ženy ve fertilním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření od doby screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením podávání, nebo musí mít důkaz o schopnosti neplodit dítě splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

  • Postmenopauzální: definováno jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací
  • Ženy ve věku do 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci.
• Od pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku a pacientek ve fertilním věku se vyžaduje, aby během své účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používali dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody. Mužští pacienti se také musí během své účasti ve studii zdržet darování spermatu.

• Přiměřená hematologická funkce

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Počet krevních destiček ≥100 000/µL (žádné transfuze nesplňují tento požadavek)
  • Hemoglobin ≥9 g/dl (nejméně 2týdenní vymývání z jakékoli transfuze)

• Přiměřená funkce jater

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). Výjimka: způsobilí jsou účastníci se známou anamnézou Gilbertova syndromu, kteří mají kromě normální aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) přímý bilirubin ≤1,5 ​​× ULN.
  • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na základě screeningového echokardiogramu (ECHO)/multigované akvizice (MUGA)

• Zařazení centrálního nervového systému (CNS) – Na základě screeningového kontrastního zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) musí mít pacienti jednu z následujících možností:

  • Žádné známky mozkových metastáz
  • Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. U pacientů s neléčenými lézemi CNS > 2,0 cm při screeningu kontrastní MRI mozku je před zařazením vyžadována konzultace a schválení od Medical Monitor.
  • Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS.
  • Dříve léčené metastázy v mozku:
• Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny lokální terapií, mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou od předchozí lokální terapie CNS progredovat, za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace k okamžitému přeléčení lokální terapií.
• Pacienti léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na kontrastní MRI mozku provedené během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:
• Doba od radioterapie celého mozku (WBRT) je ≥14 dní před první dávkou léčby, doba od stereotaktické radiochirurgie (SRS) je ≥7 dní před první dávkou léčby nebo doba od chirurgické resekce je ≥28 dní
• Jsou přítomna další místa onemocnění hodnotitelná podle RECIST 1.1

Kritéria vyloučení:

• Léčba kterýmkoli z následujících:

  • Jakákoli systémová protinádorová chemoterapie nebo malá molekula, biologické nebo hormonální činidlo z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaných léčiv. Mezi poslední dávkou takového činidla a první dávkou studovaného léčiva musí uplynout alespoň 10 dní.
  • Předchozí léčba antracykliny v jakémkoli prostředí
  • Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) do 28 dnů po první dávce studovaných léků
  • Paliativní radiační terapie do 14 dnů od první dávky studovaných léků

• Na základě screeningu MRI mozku pacienti nesmějí mít žádné z následujících:

  • Jakékoli neléčené mozkové léze větší než 2,0 cm, pokud nejsou projednány s lékařským monitorem a je udělen souhlas s registrací
  • Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole symptomů mozkových metastáz v celkové denní dávce >2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Pacienti s chronickou stabilní dávkou ≤ 2 mg dexametazonu celkem denně (nebo ekvivalentu) však mohou být způsobilí po projednání a schválení lékařským monitorem.
  • Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale bez omezení) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále vhodní pro studii na základě kritérií popsaných v kritériích pro zařazení do CNS 14c
  • Známé nebo suspektní leptomeningeální onemocnění (LMD), jak je zdokumentováno vyšetřovatelem
  • Mít špatně kontrolované (> 1 týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz, nehledě na terapii zaměřenou na CNS.
• Použití silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)2C8 nebo použití silného CYP3A4 nebo použití induktoru CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby
• S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby. Poznámka: Pacienti s chronickou toxicitou 2. stupně, kteří jsou asymptomatičtí nebo jsou adekvátně léčeni stabilní medikací, mohou být způsobilí se souhlasem Medical Monitor.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby
• Muži, kteří plánují zplodit dítě během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním tucatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥2, malabsorpční syndrom)

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový QT interval s QT korigovaným na srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem [QTcF]) prodloužení na >480 ms pro ženy a >460 ms pro muže ve třech po sobě jdoucích screeningových měřeních
  • Jakékoli klinicky významné abnormality (jak zhodnotil zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association ≥ 2. stupeň během posledních 6 měsíců)
  • Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebo dolní hranicí normálu ústavního standardu
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce, včetně hepatitidy B a hepatitidy C. Screening na chronické stavy není vyžadován.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivita při imunotestu. Testování na séropozitivní stav během screeningu bude na uvážení zkoušejícího u subjektů bez dříve hlášených výsledků.
• Přítomnost jiných aktivních invazivních nádorů jiných než těch, které byly léčeny v této studii během 3 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu a/nebo následných postupů uvedených v protokolu.