Étude sur le tucatinib et le doxil chez des participantes atteintes d'un cancer du sein métastatique positif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2+)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit, conformément aux directives locales, signé et daté par le patient ou par un tuteur légal avant l'exécution de toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude
• Avoir au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Avoir un diagnostic confirmé de cancer du sein HER2 + localement avancé / métastatique (basé sur des tests de laboratoire locaux selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) immunohistochimie 3+ (IHC3 +) ou hybridation in situ par fluorescence + (FISH + ))
• Avoir reçu un traitement antérieur avec au moins 1 ligne de traitement anti-HER2 pour une maladie localement avancée/métastatique ou avoir rechuté dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant anti-HER2. Un traitement antérieur par tucatinib dans le cadre métastatique est autorisé
• Maladie mesurable telle que mesurée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) Version 1.1

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir du moment du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du dosage, ou doit avoir la preuve d'un potentiel de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

  • Post-ménopause : définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes
  • Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux sériques d'hormone folliculostimulante et d'hormone lutéinisante se situent dans la fourchette postménopausique de l'établissement.
• Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose. Les patients masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude.

• Fonction hématologique adéquate

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (aucune transfusion autorisée pour répondre à cette exigence)
  • Hémoglobine ≥9 g/dL (au moins 2 semaines de sevrage après toute transfusion)

• Fonction hépatique adéquate

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Exception : les participants ayant des antécédents connus de syndrome de Gilbert qui ont une bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN en plus d'une aspartate aminotransférase (AST) et d'une alanine aminotransférase (ALT) normales sont éligibles.
  • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m2
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % sur la base d'un échocardiogramme de dépistage (ECHO)/d'une acquisition multiple (MUGA)

• Inclusion du système nerveux central (SNC) - Sur la base du dépistage par imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) de contraste, les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  • Aucune preuve de métastases cérébrales
  • Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Pour les patients présentant des lésions du SNC non traitées > 2,0 cm lors du dépistage par IRM cérébrale de contraste, une discussion avec le moniteur médical et son approbation sont requises avant l'inscription.
  • Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
  • Métastases cérébrales déjà traitées :
• Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent être soit stables depuis le traitement, soit avoir progressé depuis une thérapie locale antérieure du SNC, à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un retraitement immédiat avec une thérapie locale de l'avis de l'investigateur.
• Les patients traités par thérapie locale du SNC pour des lésions nouvellement identifiées trouvées sur l'IRM cérébrale de contraste réalisée lors de la sélection pour cette étude peuvent être éligibles pour s'inscrire si tous les critères suivants sont remplis :
• Le temps depuis la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) est ≥ 14 jours avant la première dose de traitement, le temps depuis la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou le temps depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours
• D'autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1 sont présents

Critère d'exclusion:

• Traitement avec l'un des éléments suivants :

  • Toute chimiothérapie anticancéreuse systémique ou agent à petite molécule, biologique ou hormonal d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de médicaments à l'étude. Au moins 10 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose de cet agent et la première dose des médicaments à l'étude.
  • Traitement préalable par anthracycline dans n'importe quel contexte
  • Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) dans les 28 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude
  • Radiothérapie palliative dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude

• D'après l'IRM cérébrale de dépistage, les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants :

  • Toute lésion cérébrale non traitée de taille > 2,0 cm, sauf si discutée avec le moniteur médical et si l'approbation de l'inscription est accordée
  • Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de> 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, les patients recevant une dose chronique stable de ≤ 2 mg au total par jour de dexaméthasone (ou équivalent) peuvent être éligibles après discussion et approbation par le moniteur médical.
  • Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où une augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par exemple, des lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion du SNC 14c
  • Maladie leptoméningée connue ou suspectée (LMD) telle que documentée par l'investigateur
  • Avoir des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1 semaine), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales, malgré un traitement dirigé par le SNC.
• Utilisation d'un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 ou utilisation d'un puissant CYP3A4 ou utilisation d'un inducteur du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude. Remarque : les patients présentant des toxicités chroniques de grade 2 qui sont asymptomatiques ou pris en charge de manière adéquate avec des médicaments stables peuvent être éligibles avec l'approbation du moniteur médical.
• Femmes enceintes ou qui allaitent ou qui prévoient de devenir enceintes pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Hommes qui prévoient de concevoir un enfant pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du tucatinib (par exemple, une maladie ulcéreuse, des nausées non contrôlées, des vomissements, une diarrhée de grade ≥2, un syndrome de malabsorption)

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen au repos avec QT corrigé pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia [QTcF]) allongement à > 480 msec pour les femmes et > 460 msec pour les hommes dans trois mesures de dépistage successives
  • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association ≥ Grade 2 au cours des 6 derniers mois)
  • Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou la limite inférieure de la normale de la norme institutionnelle
• À en juger par l'investigateur, toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, le diabète sucré non contrôlé, les diathèses hémorragiques actives ou les infections actives, y compris l'hépatite B et l'hépatite C. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou positivité au test immunologique. Le test de séropositivité lors du dépistage sera à la discrétion de l'investigateur pour les sujets sans résultats précédemment rapportés.
• Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans cette étude dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole et/ou des procédures de suivi décrites dans le protocole.