Undersøgelse af Tucatinib og Doxil hos deltagere med human epidermal vækstfaktorreceptor 2 positiv (HER2+) metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, underskrevet og dateret af patienten eller af en juridisk værge forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser
• Mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1
• Har en bekræftet diagnose af lokalt fremskreden/metastatisk HER2+ brystkræft (baseret på lokale laboratorietests i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer immunhistokemi 3+ (IHC3+) eller fluorescens in situ hybridisering + (FISH+) ))
• Har haft tidligere behandling med mindst 1 linje af anti-HER2-behandling for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom eller recidiverende inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende anti-HER2-behandling. Forudgående behandling med tucatinib i metastaserende omgivelser er tilladt
• Målbar sygdom målt ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) Version 1.1

• Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge passende præventionsmidler fra screeningstidspunktet indtil 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidler, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, eller skal have dokumentation for ikke-fertilitetspotentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal: defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i mindst 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikelstimulerende hormon og luteiniserende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste dosis. Mandlige patienter skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodpladeantal ≥100.000/µL (ingen transfusioner tilladt for at opfylde dette krav)
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL (mindst 2 ugers udvaskning fra enhver transfusion)

• Tilstrækkelig leverfunktion

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN). Undtagelse: Deltagere med kendt anamnese med Gilberts syndrom, som har et direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ud over en normal aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT), er kvalificerede.
  • ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % baseret på screeningsekkokardiogram (ECHO)/multigated acquisition (MUGA)

• Centralnervesystem (CNS) inklusion - Baseret på screening af kontrasthjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal patienter have en af ​​følgende:

  • Ingen tegn på hjernemetastaser
  • Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. For patienter med ubehandlede CNS-læsioner >2,0 cm på screening kontrasthjerne-MR kræves drøftelse med og godkendelse fra Lægemonitoren før tilmelding.
  • Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner.
  • Tidligere behandlede hjernemetastaser:
• Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan være udviklet siden tidligere lokal CNS-behandling, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigators mening.
• Patienter behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på kontrasthjerne-MRI udført under screening for denne undersøgelse kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:
• Tiden siden strålebehandling af hele hjernen (WBRT) er ≥14 dage før første dosis af behandling, tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er ≥7 dage før første dosis behandling, eller tiden siden kirurgisk resektion er ≥28 dage
• Andre sygdomssteder, der kan vurderes af RECIST 1.1, er til stede

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et af følgende:

  • Enhver systemisk anti-cancer kemoterapi eller lille molekyle, biologisk eller hormonalt middel fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Der skal være gået mindst 10 dage mellem den sidste dosis af et sådant middel og den første dosis af undersøgelseslægemidler.
  • Forudgående behandling med antracyklin i enhver sammenhæng
  • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidler
  • Palliativ strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesmedicin

• Baseret på screening af hjerne-MRI må patienter ikke have nogen af ​​følgende:

  • Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner >2,0 cm i størrelse, medmindre det er drøftet med lægemonitoren og godkendelse til tilmelding er givet
  • Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på >2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Patienter på en kronisk stabil dosis på ≤2 mg samlet daglig dexamethason (eller tilsvarende) kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af den medicinske monitor
  • Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f.eks. hjernestammelæsioner). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettigede til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS-inklusionskriterier 14c
  • Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom (LMD) som dokumenteret af investigator
  • Har dårligt kontrollerede (>1 uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald, eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser, uanset CNS-rettet behandling.
• Brug af en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer eller brug af en stærk CYP3A4 eller brug af en CYP2C8-inducer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter med kronisk grad 2 toksicitet, som er asymptomatiske eller behandles tilstrækkeligt med stabil medicin, kan være berettiget med godkendelse af den medicinske monitor.
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er i undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
• Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er i undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af tucatinib (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré Grad ≥2, malabsorptionssyndrom)

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvile-QT-interval med QT korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel [QTcF]) forlængelse til >480 msek for kvinder og >460 msek for mænd i tre på hinanden følgende screeningsforanstaltninger
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association ≥ Grade 2 inden for de seneste 6 måneder)
  • Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % eller den nedre normalgrænse for institutionsstandarden
• Som det vurderes af investigator, er ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, inklusive ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, inklusive hepatitis B og hepatitis C. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller positivitet på immunoassay. Testning for seropositiv status under screening vil være efter investigatorens skøn for forsøgspersoner uden tidligere rapporterede resultater.
• Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer end den, der blev behandlet i denne undersøgelse inden for 3 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden, in situ karcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredt ved lokal behandling
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen og/eller opfølgningsprocedurer, der er beskrevet i protokollen.