Studie av Tucatinib och Doxil hos deltagare med human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 positiv (HER2+) metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke, enligt lokala riktlinjer, undertecknat och daterat av patienten eller av en vårdnadshavare innan några studiespecifika procedurer, provtagning eller analyser utförs
• Minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1
• Har en bekräftad diagnos av lokalt avancerad/metastaserad HER2+ bröstcancer (baserat på lokala laboratorietester enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer immunhistokemi 3+ (IHC3+) eller fluorescens in situ hybridisering + (FISH+) ))
• Har tidigare haft behandling med minst 1 rad anti-HER2-behandling för lokalt avancerad/metastaserande sjukdom eller återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant anti-HER2-behandling. Tidigare behandling med tucatinib i metastaserande miljö är tillåten
• Mätbar sjukdom mätt med responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) Version 1.1

• Kvinnor i fertil ålder bör använda adekvata preventivmedel från tidpunkten för screening till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas, eller måste ha bevis för icke-fertil potential genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal: definieras som äldre än 50 år och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering
  • Kvinnor under 50 år kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i minst 12 månader efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, och har follikelstimulerande hormon- och luteiniserande hormonnivåer i serum i postmenopausala intervallet för institutionen.
• Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under sitt deltagande i studien och under 6 månader efter den sista dosen. Manliga patienter måste också avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien.

• Tillräcklig hematologisk funktion

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Trombocytantal ≥100 000/µL (inga transfusioner tillåts för att uppfylla detta krav)
  • Hemoglobin ≥9 g/dL (minst 2 veckors tvättning från transfusion)

• Tillräcklig leverfunktion

  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN). Undantag: deltagare med känd historia av Gilberts syndrom som har ett direkt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN utöver ett normalt aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) är berättigade.
  • ASAT och ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN om levermetastaser finns)
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % baserat på screening-ekokardiogram (ECHO)/multigerad förvärv (MUGA)

• Inkludering av centrala nervsystemet (CNS) - Baserat på screening av kontrasthjärna magnetisk resonanstomografi (MRT), måste patienter ha något av följande:

  • Inga tecken på hjärnmetastaser
  • Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. För patienter med obehandlade CNS-lesioner >2,0 cm på screening-kontrast-MRT krävs diskussion med och godkännande från Medical Monitor före inskrivning.
  • Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador.
  • Tidigare behandlade hjärnmetastaser:
• Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandlingen eller kan ha utvecklats sedan tidigare lokal CNS-behandling, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning.
• Patienter som behandlats med lokal CNS-terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats på kontrasthjärna-MR utförd under screening för denna studie kan vara berättigade att registreras om alla följande kriterier är uppfyllda:
• Tiden sedan helhjärna strålbehandling (WBRT) är ≥14 dagar före första behandlingsdos, tiden sedan stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är ≥7 dagar före första behandlingsdos, eller tiden sedan kirurgisk resektion är ≥28 dagar
• Andra sjukdomsställen som kan bedömas av RECIST 1.1 är närvarande

Exklusions kriterier:

• Behandling med något av följande:

  • Varje systemisk kemoterapi mot cancer eller småmolekylära, biologiska eller hormonella medel från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedel. Minst 10 dagar måste ha förflutit mellan den sista dosen av ett sådant medel och den första dosen av studieläkemedel.
  • Tidigare behandling med antracyklin i vilken miljö som helst
  • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedel
  • Palliativ strålbehandling inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedel

• Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

  • Eventuella obehandlade hjärnskador >2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuterats med läkaren och godkännande för inskrivning beviljas
  • Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på >2 mg dexametason (eller motsvarande). Patienter på en kronisk stabil dos på ≤2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av medicinsk monitor
  • Alla hjärnskador som tros kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. hjärnstamskador). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärna-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under CNS-inklusionskriterier 14c
  • Känd eller misstänkt leptomeningeal sjukdom (LMD) som dokumenterats av utredaren
  • Har dåligt kontrollerade (>1 vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller uppenbar neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser, trots CNS-riktad terapi.
• Användning av en stark cytokrom P450 (CYP)2C8-hämmare eller användning av en stark CYP3A4 eller användning av en CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen. Obs! Patienter med kroniska grad 2-toxiciteter som är asymtomatiska eller behandlas adekvat med stabil medicinering kan vara berättigade med godkännande av Medical Monitor.
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller planerar att bli gravida under studien och i minst 6 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen
• Män som planerar att skaffa barn under studien och i minst 6 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som signifikant kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av tucatinib (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré Grad ≥2, malabsorptionssyndrom)

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilo-QT-intervall med QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel [QTcF]) förlängning till >480 msek för kvinnor och >460 msek för män i tre på varandra följande screeningsåtgärder
  • Alla kliniskt viktiga abnormiteter (som utvärderats av utredaren) i rytm, ledning eller morfologi av vilande elektrokardiogram (EKG), t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association ≥ grad 2 inom de senaste 6 månaderna)
  • Patienter med en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <50 % eller den nedre normalgränsen för institutionsstandarden
• Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion, inklusive hepatit B och hepatit C. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Känd humant immunbristvirus (HIV) infektion eller positivitet på immunanalys. Testning av seropositiv status under screening kommer att ske efter utredarens gottfinnande för försökspersoner utan tidigare rapporterade resultat.
• Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer än den som behandlades i denna studie inom 3 år före screening, förutom lämpligt behandlat basalcellscancer i huden, in situ karcinom i livmoderhalsen eller andra lokala tumörer som anses botade genom lokal behandling
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet och/eller uppföljningsprocedurer som beskrivs i protokollet.