A tucatinib és a doxil vizsgálata humán epidermális növekedési faktor 2-es receptor pozitív (HER2+) metasztatikus emlőrákos résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

• A helyi irányelveknek megfelelő írásos beleegyezés, amelyet a beteg vagy törvényes gyám írt alá és keltezett bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel vagy elemzés elvégzése előtt
• Legalább 18 éves a tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásának időpontjában
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítmény-státusz pontszáma 0 vagy 1
• Helyileg előrehaladott/áttétet adó HER2+ emlőrák megerősített diagnózisa (az American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) immunhisztokémiai 3+ (IHC3+) vagy fluoreszcens in situ hibridizáció + (FISH+) irányelvei szerint végzett helyi laboratóriumi vizsgálatok alapján. ))
• Korábban legalább egy sor anti-HER2 terápiában részesült lokálisan előrehaladott/metasztatikus betegség miatt, vagy az adjuváns anti-HER2 terápia befejezését követő 6 hónapon belül kiújult. Áttétes környezetben a tucatinib előzetes kezelés megengedett
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-es verziója szerint mérve

• A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szűréstől a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 6 hónapig, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítékkal kell rendelkeznie a gyermekvállalási képesség hiányáról:

  • Posztmenopauzás: 50 évesnél idősebbek, és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után
  • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy kétoldali salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötés
  • Az 50 év alatti nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és a szérum tüszőstimuláló hormon és a luteinizáló hormon szintje a menopauza utáni tartományba esik.
• A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek és a fogamzóképes korú nőbetegeknek két elfogadható fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk, beleértve az egyik barrier módszert is, a vizsgálatban való részvételük során és az utolsó adagot követő 6 hónapig. A férfi betegeknek szintén tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától, amíg részt vesznek a vizsgálatban.

• Megfelelő hematológiai funkció

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL
  • Thrombocytaszám ≥100 000/µL (e követelmény teljesítéséhez transzfúzió nem megengedett)
  • Hemoglobin ≥9 g/dl (legalább 2 hetes kiürülés bármilyen transzfúzióból)

• Megfelelő májműködés

  • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× normál felső határ (ULN). Kivétel: azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében ismert Gilbert-szindróma szerepel, és akiknél a normál aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) mellett a közvetlen bilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN, a részvételre jogosultak.
  • AST és ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥50 ml/perc/1,73 m2
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a szűrő echocardiogram (ECHO)/multigált felvétel (MUGA) alapján

• Központi idegrendszer (CNS) bevonása – A kontrasztos agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése alapján a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével:

  • Nincs bizonyíték az agyi áttétekre
  • Kezeletlen agyi metasztázisok, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezeletlen központi idegrendszeri léziók >2,0 cm-es kontraszt-agyi MRI-vizsgálaton szerepelnek, a felvétel előtt meg kell beszélni a Medical Monitorral, és meg kell egyeznie vele.
  • A központi idegrendszeri kezelések vonatkozó nyilvántartásainak rendelkezésre kell állniuk, hogy lehetővé tegyék a cél- és nem célléziók osztályozását.
  • Korábban kezelt agyi metasztázisok:
• A korábban helyi terápiával kezelt agyi áttétek vagy stabilak lehetnek a kezelés óta, vagy előrehaladhattak a korábbi helyi központi idegrendszeri kezelés óta, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nincs klinikai javallat az azonnali, helyi terápiával történő ismételt kezelésre.
• Azok a betegek, akiket központi idegrendszeri lokális terápiával kezeltek az e vizsgálat során végzett szűrés során a kontrasztagyi MRI-n talált újonnan azonosított elváltozások miatt, jogosultak lehetnek a felvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:
• A teljes agyi sugárterápia (WBRT) óta eltelt idő ≥14 nappal az első adag kezelés előtt, a sztereotaxiás sugársebészet (SRS) óta eltelt idő ≥7 nappal a kezelés első adagja előtt, vagy a műtéti reszekció óta eltelt idő ≥28 nap.
• A RECIST 1.1-gyel értékelhető egyéb betegségek is jelen vannak

Kizárási kritériumok:

• Kezelés a következők bármelyikével:

  • Bármilyen szisztémás rákellenes kemoterápia vagy kis molekulájú, biológiai vagy hormonális szer egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 21 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb). Legalább 10 napnak el kell telnie az ilyen szer utolsó adagja és a vizsgálati gyógyszer első adagja között.
  • Előzetes antraciklin kezelés bármilyen környezetben
  • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati gyógyszerek első adagját követő 28 napon belül
  • Palliatív sugárterápia a vizsgálati gyógyszerek első adagját követő 14 napon belül

• Az agyi MRI szűrése alapján a betegek nem rendelkezhetnek a következők egyikével:

  • Bármilyen kezeletlen, 2,0 cm-nél nagyobb méretű agyi elváltozás, kivéve, ha az orvosi megfigyelővel megbeszélték, és jóváhagyják a felvételt
  • Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására >2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi összdózis mellett. Mindazonáltal a dexametazon (vagy azzal egyenértékű) krónikus, stabil adagja ≤2 mg teljes napi adagot kapó betegek jogosultak lehetnek a Medical Monitor megbeszélésére és jóváhagyására.
  • Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi terápiát igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai hely elváltozását, ahol a méretnövekedés vagy a kezeléssel összefüggő esetleges ödéma kockázatot jelenthet a beteg számára (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik helyi kezelésen esnek át a kontraszt-agyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a 14c. központi idegrendszeri felvételi kritériumban leírt kritériumok alapján.
  • Ismert vagy feltételezett leptomeningeális betegség (LMD) a vizsgáló által dokumentált módon
  • A központi idegrendszerre irányított terápia ellenére rosszul kontrollált (>1 hét) generalizált vagy összetett parciális rohamai vannak, vagy agyi metasztázisok miatt manifeszt neurológiai progressziója van.
• Erős citokróm P450 (CYP)2C8-inhibitor vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8-induktor alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 5 napon belül
• Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb volt, mint a CTCAE 1. fokozata a vizsgálati kezelés megkezdésekor. Megjegyzés: Azok a krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek, akik tünetmentesek vagy stabil gyógyszerekkel megfelelően kezeltek, a Medical Monitor jóváhagyásával jogosultak lehetnek.
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak, vagy terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó beadása után
• Férfiak, akik gyermeknemzést terveznek a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 6 hónapig
• Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a tukatinib felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (pl. fekélyes betegség, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, ≥2 fokozat, felszívódási zavar szindróma)

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Átlagos nyugalmi QT-intervallum a pulzusszámra Fridericia-képlettel [QTcF] korrigált QT-intervallumnál) nőstényeknél >480 msec-re és férfiaknál >460msec-re három egymást követő szűrővizsgálat során.
  • A nyugalmi elektrokardiogramok (EKG-k) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában bármilyen klinikailag fontos eltérés (a vizsgáló értékelése szerint), pl. teljes bal oldali köteg elágazás blokk, harmadik fokú szívblokk
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥ 2. fokozat az elmúlt 6 hónapban)
  • Betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% vagy az intézményi standard normálértékének alsó határa
• A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló bizonyítékok, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a kontrollálatlan diabetes mellitusat, az aktív vérzéses diatézist vagy az aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t és a hepatitis C-t is. A krónikus állapotok szűrése nem szükséges.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy pozitivitás az immunoassay során. A szűrés során a szeropozitív státusz vizsgálata a vizsgáló belátása szerint történik olyan alanyok esetében, akiknél korábban nem jelentették be az eredményeket.
• A szűrést megelőző 3 éven belül az ebben a vizsgálatban kezelttől eltérő egyéb aktív invazív rákos megbetegedések jelenléte, kivéve a megfelelően kezelt bőr bazálissejtes karcinómát, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más, helyi kezeléssel gyógyultnak tekintett helyi daganatot
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak és/vagy a protokollban vázolt nyomon követési eljárásoknak való megfelelést.