Studio di Tucatinib e Doxil in partecipanti con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2+)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal paziente o da un tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio
• Almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
• Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Avere una diagnosi confermata di carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato/metastatico (basato su test di laboratorio locali secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) immunoistochimica 3+ (IHC3+) o ibridazione in situ fluorescente + (FISH+ ))
• - Hanno avuto un precedente trattamento con almeno 1 linea di terapia anti-HER2 per malattia localmente avanzata/metastatica o recidiva entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante anti-HER2. È consentito un precedente trattamento con tucatinib nel contesto metastatico
• Malattia misurabile misurata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1

• Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive dal momento dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione, oppure deve avere la prova del potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa: definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube
  • Le donne di età inferiore a 50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per almeno 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione.
• I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio.

• Adeguata funzionalità ematologica

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Conta piastrinica ≥100.000/µL (nessuna trasfusione consentita per soddisfare questo requisito)
  • Emoglobina ≥9 g/dL (washout di almeno 2 settimane da qualsiasi trasfusione)

• Adeguata funzionalità epatica

  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN). Eccezione: sono ammissibili i partecipanti con storia nota della sindrome di Gilbert che hanno una bilirubina diretta ≤1,5 ​​× ULN oltre a una normale aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).
  • AST e ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m2
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% in base all'ecocardiogramma di screening (ECHO)/acquisizione multigated (MUGA)

• Inclusione del sistema nervoso centrale (SNC) - Sulla base della risonanza magnetica cerebrale (MRI) con contrasto di screening, i pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • Nessuna evidenza di metastasi cerebrali
  • Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Per i pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del Medical Monitor prima dell'arruolamento.
  • Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio.
  • Metastasi cerebrali precedentemente trattate:
• Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite rispetto a una precedente terapia locale del SNC, a condizione che non vi siano indicazioni cliniche per un ritrattamento immediato con terapia locale secondo l'opinione dello sperimentatore.
• I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni recentemente identificate riscontrate alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei all'arruolamento se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:
• Il tempo trascorso dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è ≥14 giorni prima della prima dose di trattamento, il tempo trascorso dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) è ≥7 giorni prima della prima dose di trattamento o il tempo trascorso dalla resezione chirurgica è ≥28 giorni
• Sono presenti altre sedi di malattia valutabili da RECIST 1.1

Criteri di esclusione:

• Trattamento con uno dei seguenti:

  • Qualsiasi chemioterapia antitumorale sistemica o piccola molecola, agente biologico o ormonale da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose dei farmaci in studio. Devono essere trascorsi almeno 10 giorni tra l'ultima dose di tale agente e la prima dose dei farmaci in studio.
  • Precedente trattamento con antraciclina in qualsiasi contesto
  • Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 28 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio
  • Radioterapia palliativa entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio

• Sulla base dello screening della risonanza magnetica cerebrale, i pazienti non devono avere nessuno dei seguenti:

  • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni >2,0 cm, a meno che non venga discussa con il monitor medico e venga concessa l'approvazione per l'arruolamento
  • Uso continuato di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i pazienti che assumono una dose cronica stabile di ≤2 mg totali al giorno di desametasone (o equivalente) possono essere idonei previa discussione e approvazione da parte del Medical Monitor
  • Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad esempio, lesioni del tronco encefalico). I pazienti che si sottopongono a trattamento locale per tali lesioni identificate mediante risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening possono ancora essere ammissibili per lo studio in base ai criteri descritti nei criteri di inclusione del sistema nervoso centrale 14c
  • Malattia leptomeningea nota o sospetta (LMD) come documentata dallo sperimentatore
  • Avere crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1 settimana) o progressione neurologica manifesta a causa di metastasi cerebrali, nonostante la terapia diretta al SNC.
• Uso di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 o uso di un forte CYP3A4 o uso di un induttore del CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio. Nota: i pazienti con tossicità cronica di grado 2 che sono asintomatici o adeguatamente gestiti con farmaci stabili possono essere idonei con l'approvazione del Medical Monitor.
• Donne in gravidanza o allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
• Uomini che intendono concepire un figlio durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di tucatinib (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2, sindrome da malassorbimento)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio a riposo con QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia [QTcF]) prolungamento a >480 msec per le femmine e >460 msec per i maschi in tre misure di screening successive
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Grado 2 negli ultimi 6 mesi)
  • Pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o il limite inferiore della norma dello standard istituzionale
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, diatesi emorragica attiva o infezione attiva, inclusa l'epatite B e l'epatite C. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Infezione o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) al test immunologico. Il test per lo stato sieropositivo durante lo screening sarà a discrezione dello Sperimentatore per i soggetti senza risultati precedentemente riportati.
• Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato, del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo e/o delle procedure di follow-up delineate nel protocollo.