IDH1-estäjä AB-218 potilailla, joilla on edennyt IDH1-mutanttikolangiokarsinooma ja muu kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Hänen on oltava vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
2. Sinulla on oltava paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka ovat uusiutuneet tai edenneet vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen tai jotka eivät ole reagoineet aikaisempaan systeemiseen hoitoon; tai potilas ei sovellu mihinkään intensiiviseen kemoterapiaan ensilinjan asetuksessa.
3. Sillä on oltava histologisesti vahvistettu IDH1-mutaatio primaarisen tai metastaattisen kasvaimen testauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Potilailla on oltava arkistoitu primaarinen kasvainbiopsia tai kirurgiset näytteet tai biopsiat etäpesäkkeiden uusiutumisesta IDH1-mutaation ja muiden samanaikaisten geenimutaatioiden tilan vahvistamiseksi. Potilaiden on toimitettava formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslevyt ilman värjäystä, ja ne toimitetaan nimettyyn laboratorioon. IDH1-mutaatio on määritettävä validoidulla määrityksellä, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioiduissa / College of American Pathologists (CAP) -akkreditoimissa tai paikallisesti vastaavissa kliinisissä laboratorioissa. Potilaiden, joiden kasvaimia ei ole testattu IDH1-mutaation varalta, on hyväksyttävä esiseulonta ICF, jotta kasvainkudos voidaan kerätä ja testata nimetyssä pätevässä keskuslaboratoriossa. Nämä potilaat voidaan hyväksyä tutkimukseen täydellä ICF:llä vain, jos heillä on dokumentoitu IDH1-mutaatio.
4. RECIST v1.1 -kriteerien mukaiset mitattavissa olevat vauriot on oltava mitattavissa.
5. Potilaat, joilla on krooninen HCV-infektio, voidaan ottaa mukaan, jos jatkuvan virusvasteen saavuttamisen ja tutkimuslääkkeen aloittamisen välillä on ≥ 4 viikkoa. Antiviraalinen hoito on sallittu tutkimushoidon aikana.
6. Potilaat, joilla on krooninen HBV-infektio, voivat ilmoittautua tutkimukseen, jos HBV DNA on <1000 kopiota/ml ennen tutkimushoidon aloittamista. Antiviraalinen hoito on sallittu tutkimushoidon aikana.
7. Elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta.
8. Täytyy olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason (PS) arvo ≤ 1.
9. Heillä on oltava Child-Pugh-luokan A maksapistemäärä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

10. Niillä on oltava riittävät elintoiminnot, kuten alla on määritelty:

    Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobiini ≥ 80 g/l Kreatiniinipuhdistuma* (Cockcroft-Gault-kaava) ≥ 60 ml/min Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, osallistujille, joilla on dokumentoitu Gilbert oireyhtymä AST ja ALT ≤ 5 x ULN, albumiini ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa, aPTT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

11. Riittävä sapen poisto ilman merkkejä jatkuvasta infektiosta (ylläpitoantibiootteja saavat potilaat ovat kelvollisia, kun akuutti sepsis on parantunut)
12. Toipuminen asteeseen 1 kaikista aikaisemmista hoidoista johtuvista toksisista vaikutuksista, lukuun ottamatta tiloja, kuten perifeeristä neuropatiaa, hiustenlähtöä ja sädehoitoon liittyviä peruuttamattomia muutoksia; aiemmista hoidoista johtuvan perifeerisen neuropatian on täytynyt olla toipunut ≤ asteeseen 2.

13. Heteroseksuaalisessa yhdynnässä olevien naispotilaiden on oltava ei-hedelmöitysikäisiä, ja ne on määritelty joko kirurgisesti steriileiksi (eli kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI olla postmenopausaalisilla ja vähintään vuoden amenorrealla, TAI heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta lääkettä ehkäisymenetelmää seulonnan alusta aina vähintään 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    • Hyväksyttäviä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Yhdistetty estrogeeni-progestiini oraalinen hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy jatkuvaan ovulaation estoon.
    • Pelkästään desogestreelipohjainen progestiiniehkäisy, joka liittyy jatkuvaan ovulaation estoon; tämä sisältää suun kautta annettavat, injektoitavat ja implantoitavat menetelmät
    • Hormonien intravaginaaliset ja transdermaaliset annostelumenetelmät
    • Kohdunsisäinen laite (hormonieluutiolla tai ilman)
    • Kahdenvälinen munanjohtimen tukos tai ligaatio (täytyy dokumentoida)
    • Vasektomoitu kumppani (täytyy dokumentoida) tai
    • Seksuaalinen raittius (vain silloin, kun se on potilaan tavanomainen ja suosima elämäntapa)
14. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia ollessaan seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa seulonnasta vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (tai oltava kirurgisesti steriili [ts. vasektomia dokumentaatioineen] tai pysyä pidättyväisenä [kun tämä on suositellun ja tavanomaisen elämäntavan mukaista]. Miespotilaiden tulee myös suostua olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
15. Hänen on kyettävä antamaan allekirjoitettu tietoinen suostumus liitteessä 1 kuvatulla tavalla, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
16. On kyettävä käymään läpi protokollan mukaiset toimenpiteet, mukaan lukien verikokeet, virtsaanalyysit.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu IDH1-mutanttigliooma tai akuutti myelooinen leukemia (AML).

2. Potilaat, joilla on ollut jokin seuraavista sairauksista tai komplikaatioita 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloitusannosta.

   • Sydäninfarkti
   • Vaikea tai epästabiili angina pectoris
   • Sepelvaltimon tai perifeerinen endovaskulaarinen hoito
   • Sydämen vajaatoiminta
   • Aivoverenkiertohäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus, keskushermoston (CNS) verenvuoto.
3. Hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri- tai muu infektio (sopivista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
4. HIV-infektio HIV-vasta-ainetestillä määritettynä.
5. Askites 3 askites, sellaisena kuin se on määritelty Kirroosin askiteksen ja komplikaatioiden hoitoa koskevissa ohjeissa 36. Potilaalla on huomattavaa turvotusta, positiiviset testit muuttuvan tylsyyden suhteen ja vatsan turvotus voi johtaa napatyrään; ultraäänitutkimuksessa askites peittää koko vatsaontelon ja keskivatsa on täynnä askitesta, jonka syvyys on >10 cm.
6. Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeen suun kautta ottamista tai vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen.

7. Aiempi syövän vastainen hoito alla esitettyjen soveltuvien ajanjaksojen aikana ennen protokollahoidon aloittamista:

   • Systemaattinen hoito: 3 viikon sisällä
   • Radikaalinen leikkaus: 3 viikon sisällä
   • Sädehoito: 12 viikon sisällä (lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa tai sädehoitoa ei-kohdevaurioissa)
   • Verikomponentin tai ihmisen rekombinantin verituotteen infuusio, esimerkiksi punasolut, verihiutaleet, rhGSF: 2 viikon sisällä
8. Olet saanut aikaisempaa IDH1-mutaatioon kohdistettua syövänvastaista hoitoa.
9. Potilaat, jotka käyttävät sytokromi CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, tulee sulkea pois, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen osallistumista. Potilaat, jotka käyttävät herkkiä CYP 2C8-, 2C9- tai 3A4-substraattilääkkeitä, saattavat joutua muuttamaan annostusta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.
10. Potilaat, jotka käyttävät herkkiä P-gp- ja BCRP-kuljettajien substraatteja, tulee sulkea pois, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka käyttävät herkkiä P-gp:n ja BCRP:n substraatteja, saattavat tarvita annostuksen muuttamista, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.
11. Tunnettu yliherkkyys tutkittavalle lääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin muulle tutkittavan lääkkeen lääkemuodossa olevalle apuaineelle.
12. Pitkälle edennyt rytmihäiriö, jonka asteen on ≥ 2 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v5.0 mukaan, hallitsematon eteisvärinä (kaikki asteet) ja QTcF >470 ms naisilla tai >450 ms miehillä.
13. Raskaana oleva tai imettävä naispotilas.
14. Psykiatrinen sairaus tai oireet, jotka voivat häiritä jatkuvaa tutkimukseen osallistumista.