Inhibidor de IDH1 AB-218 en pacientes con colangiocarcinoma mutante IDH1 avanzado y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Debe tener ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Debe tener tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados que hayan recidivado o progresado después del tratamiento con al menos 1 tratamiento sistémico previo, o que no hayan respondido a un tratamiento sistémico previo; o el paciente no es apto para ninguna quimioterapia intensiva en el entorno de primera línea.
3. Debe tener una mutación IDH1 confirmada histológicamente a partir de la prueba de un tumor primario o metastásico antes del primer tratamiento del estudio. Los pacientes deben tener una biopsia de tumor primario de archivo o especímenes quirúrgicos, o biopsias de recurrencia de metástasis para la confirmación de la mutación IDH1 y el estado de otras mutaciones genéticas concurrentes. Los pacientes deben proporcionar portaobjetos de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir, que se envían al laboratorio designado. La mutación IDH1 debe determinarse mediante un ensayo validado realizado en laboratorios clínicos certificados por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA)/Colegio de patólogos estadounidenses (CAP) o laboratorios clínicos localmente equivalentes. Los pacientes cuyos tumores no hayan sido analizados para la mutación IDH1 deben obtener el consentimiento del ICF de preselección para permitir la recolección de tejido tumoral y la prueba en el laboratorio central calificado designado. Estos pacientes solo pueden recibir su consentimiento para el estudio con la ICF completa si tienen una mutación IDH1 documentada.
4. Debe tener una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
5. Se acepta la inscripción de pacientes con infección crónica por el VHC, si transcurren ≥ 4 semanas entre el logro de una respuesta viral sostenida y el inicio del fármaco del estudio. Se permite la terapia antiviral durante el período de tratamiento del estudio.
6. Los pacientes con infección crónica por VHB pueden inscribirse en el estudio si el ADN del VHB es <1000 copias/mL antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite la terapia antiviral durante el período de tratamiento del estudio.
7. Debe tener una esperanza de vida ≥ 3 meses.
8. Debe tener una puntuación de estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
9. Debe tener una puntuación hepática clase A de Child-Pugh dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. Debe tener funciones orgánicas adecuadas como se define a continuación:

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L, hemoglobina ≥ 80 g/L Aclaramiento de creatinina* (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min Bilirrubina total ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, para participantes con enfermedad de Gilbert documentada síndrome AST y ALT≤ 5 x ULN, albúmina ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

11. Drenaje biliar adecuado, sin evidencia de infección en curso (los pacientes con antibióticos de mantenimiento son elegibles cuando la sepsis aguda se ha resuelto)
12. Recuperación al Grado 1 de cualquier toxicidad debida a terapias anteriores, excepto afecciones como neuropatía periférica, alopecia y cambios irreversibles asociados con la radioterapia; la neuropatía periférica debida a terapias previas debe haberse recuperado a ≤ Grado 2.

13. Las pacientes que tienen relaciones heterosexuales deben ser potencialmente no fértiles, definidas como quirúrgicamente estériles (es decir, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral), O ser posmenopáusicas con al menos 1 año de amenorrea, O deben estar de acuerdo en usar un medicamento altamente efectivo. método anticonceptivo desde el comienzo de la selección hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos aceptables incluyen:

    • Anticoncepción hormonal oral combinada de estrógeno y progestina asociada con una inhibición constante de la ovulación.
    • Anticoncepción basada en desogestrel basada en progestágeno solo asociada con una inhibición constante de la ovulación; esto incluye métodos orales, inyectables e implantables
    • Métodos de administración de hormonas intravaginal y transdérmica
    • Dispositivo intrauterino (con o sin elución de hormonas)
    • Oclusión o ligadura de trompas bilateral (debe documentarse)
    • Pareja vasectomizada (debe documentarse) o
    • Abstinencia sexual (solo cuando sea el estilo de vida habitual y preferido del paciente)
14. Los pacientes masculinos deben aceptar usar un condón cuando sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil desde la selección hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o ser estériles quirúrgicamente [es decir, vasectomía con documentación]; o permanecer abstinentes [cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual]. Los pacientes varones también deben aceptar no donar esperma durante la duración del estudio y hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Debe ser capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
16. Debe poder someterse a los procedimientos especificados en el protocolo, incluidos análisis de sangre y análisis de orina.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes diagnosticados con glioma mutante IDH1 o leucemia mieloide aguda (LMA).

2. Pacientes con antecedentes o complicaciones de cualquiera de las siguientes enfermedades en los 3 meses anteriores a la dosis inicial del fármaco en investigación.

   • Infarto de miocardio
   • Angina de pecho grave o inestable
   • Tratamiento endovascular coronario o periférico
   • Insuficiencia cardiaca
   • Trastorno cerebrovascular que incluye ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, hemorragia del sistema nervioso central (SNC).
3. Infección fúngica, bacteriana u otra infección sistémica activa no controlada (a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
4. Infección por VIH determinada por una prueba de anticuerpos contra el VIH.
5. Presencia de ascitis de grado 3, tal como se define en la Guía sobre el tratamiento de la ascitis y las complicaciones de la cirrosis 36. El paciente tiene distensión significativa, pruebas positivas para matidez cambiante y puede tener distensión abdominal que conduce a una hernia umbilical; en la evaluación con ultrasonido, la ascitis ocupa toda la cavidad abdominal, y el abdomen medio está lleno de ascitis, con una profundidad de> 10 cm.
6. Enfermedades gastrointestinales que puedan interferir con la ingestión oral del fármaco del estudio o que puedan afectar la absorción del fármaco del estudio.

7. Terapia anticancerígena previa, dentro de los períodos aplicables que se muestran a continuación, antes del inicio del tratamiento del protocolo:

   • Terapia sistemática: dentro de 3 semanas
   • Cirugía Radical: en 3 semanas
   • Radioterapia: dentro de las 12 semanas (excluyendo la radioterapia paliativa o la radioterapia en las lesiones no diana)
   • Infusión de componente sanguíneo o producto de sangre humana recombinante, por ejemplo, glóbulos rojos, plaquetas, rhGSF: dentro de 2 semanas
8. Haber recibido terapia anticancerígena previa dirigida a la mutación IDH1.
9. Los pacientes que toman sustratos de citocromo CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha deben ser excluidos a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de inscribirse. Los pacientes que toman sustratos sensibles al CYP 2C8, 2C9 o 3A4 pueden necesitar un ajuste de la dosis a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 semividas antes de la dosificación.
10. Los pacientes que toman sustratos sensibles de los transportadores P-gp y BCRP deben ser excluidos a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de inscribirse. Los pacientes que toman sustratos sensibles de P-gp y BCRP pueden requerir un ajuste de dosis a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 semividas antes de la dosificación.
11. Hipersensibilidad conocida al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier otro excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación.
12. Arritmia avanzada de Grado ≥ 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0, fibrilación auricular no controlada (cualquier grado) y QTcF >470 mseg para mujeres o >450 mseg para hombres.
13. Paciente mujer embarazada o lactante.
14. Enfermedad psiquiátrica o síntomas que puedan interferir con la participación continua en el estudio.