Inhibitor IDH1 AB-218 u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych z mutacją IDH1 i innym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Muszą mieć miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, które nawróciły lub uległy progresji po leczeniu co najmniej 1 wcześniejszą terapią systemową lub które nie zareagowały na wcześniejszą terapię systemową; lub pacjent nie nadaje się do jakiejkolwiek intensywnej chemioterapii w ramach pierwszego rzutu.
3. Musi mieć histologicznie potwierdzoną mutację IDH1 z badania guza pierwotnego lub przerzutowego przed pierwszym leczeniem w ramach badania. Pacjenci muszą mieć archiwalną biopsję guza pierwotnego lub próbki chirurgiczne, lub biopsje nawrotu przerzutów w celu potwierdzenia mutacji IDH1 i statusu innych współistniejących mutacji genowych. Pacjenci powinni dostarczyć preparaty tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) bez barwienia, które zostaną wysłane do wyznaczonego laboratorium. Mutacja IDH1 musi zostać określona za pomocą zwalidowanego testu przeprowadzonego w laboratoriach klinicznych z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA)/akredytowanym przez College of American Pathologists (CAP) lub lokalnymi równoważnymi laboratoriami klinicznymi. Pacjenci, u których guzy nie zostały przebadane pod kątem mutacji IDH1, muszą uzyskać zgodę ICF na wstępne badanie przesiewowe, aby umożliwić pobranie tkanki guza i wykonanie badań w wyznaczonym wykwalifikowanym laboratorium centralnym. Ci pacjenci mogą otrzymać zgodę na badanie z pełnym ICF tylko wtedy, gdy mają udokumentowaną mutację IDH1.
4. Musi mieć mierzalne zmiany chorobowe zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
5. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HCV mogą zostać włączeni do badania, jeśli od uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem minęły ≥ 4 tygodnie. Terapia przeciwwirusowa jest dozwolona w okresie leczenia w ramach badania.
6. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV mogą zostać włączeni do badania, jeśli przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania HBV DNA wynosi <1000 kopii/ml. Terapia przeciwwirusowa jest dozwolona w okresie leczenia w ramach badania.
7. Musi mieć oczekiwaną długość życia ≥ 3 miesiące.
8. Musi mieć ocenę stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Musi mieć ocenę wątrobową klasy A w skali Childa-Pugha w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

10. Musi mieć odpowiednie funkcje narządów, jak określono poniżej:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/l Hemoglobina ≥ 80 g/l Klirens kreatyniny* (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min Bilirubina całkowita ≤ 2 x GGN, ≤ 3 x GGN, dla uczestników z udokumentowaną chorobą Gilberta zespół AST i ALT ≤ 5 x ULN, albumina ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

11. Odpowiedni drenaż dróg żółciowych, bez oznak trwającej infekcji (pacjenci przyjmujący antybiotyki podtrzymujące kwalifikują się po ustąpieniu ostrej sepsy)
12. Wyzdrowienie do stopnia 1. po wszelkich toksycznościach spowodowanych wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem stanów takich jak neuropatia obwodowa, łysienie i nieodwracalne zmiany związane z radioterapią; neuropatia obwodowa spowodowana wcześniejszymi terapiami musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.

13. Pacjentki, które podejmują stosunek heteroseksualny, muszą być zdolne do zajścia w ciążę, zdefiniowane jako bezpłodne chirurgicznie (tj. histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników), LUB być po menopauzie z co najmniej rocznym brakiem miesiączki, LUB muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznego metody antykoncepcji od początku badania przesiewowego do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    • Akceptowalne wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

    • Złożona doustna antykoncepcja hormonalna estrogenowo-progestagenowa związana ze stałym hamowaniem owulacji.
    • Antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen na bazie dezogestrelu, związana z konsekwentnym hamowaniem owulacji; obejmuje to metody doustne, wstrzykiwane i wszczepialne
    • Dopochwowe i przezskórne metody dostarczania hormonów
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (z elucją hormonalną lub bez)
    • Obustronna niedrożność lub podwiązanie jajowodów (musi być udokumentowane)
    • Partner po wazektomii (musi być udokumentowany) lub
    • Abstynencja seksualna (tylko wtedy, gdy jest to zwykły i preferowany tryb życia pacjenta)
14. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas aktywności seksualnej z partnerką w wieku rozrodczym od badania przesiewowego do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub być sterylnymi chirurgicznie [tj. jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia]. Pacjenci płci męskiej powinni również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w czasie trwania badania i do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę podpisaną w sposób opisany w Załączniku 1, który obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
16. Musi być w stanie przejść procedury określone w protokole, w tym badania krwi, analizę moczu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze zdiagnozowanym glejakiem z mutacją IDH1 lub ostrą białaczką szpikową (AML).

2. Pacjenci z historią lub powikłaniem którejkolwiek z poniższych chorób w ciągu 3 miesięcy przed początkową dawką badanego leku.

   • Zawał mięśnia sercowego
   • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna
   • Leczenie wewnątrznaczyniowe wieńcowe lub obwodowe
   • Niewydolność serca
   • Zaburzenia naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny, udar, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Niekontrolowana, aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub inna (pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia).
4. Zakażenie wirusem HIV określone za pomocą testu na obecność przeciwciał HIV.
5. Obecność wodobrzusza stopnia 3, zgodnie z definicją zawartą w Poradniku dotyczącym postępowania w przypadku wodobrzusza i powikłań w marskości wątroby 36. Pacjent ma znaczne wzdęcia, pozytywny wynik testu na przesuwającą się otępienie i może mieć rozdęcie brzucha prowadzące do przepukliny pępkowej; w ocenie ultrasonograficznej wodobrzusze zajmuje całą jamę brzuszną, a środkowa część brzucha jest wypełniona wodobrzuszem o głębokości >10 cm.
6. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać doustne przyjmowanie badanego leku lub mogą wpływać na wchłanianie badanego leku.

7. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, w obowiązujących okresach przedstawionych poniżej, przed rozpoczęciem leczenia protokołem:

   • Terapia systematyczna: w ciągu 3 tygodni
   • Radykalna operacja: w ciągu 3 tygodni
   • Radioterapia: w ciągu 12 tygodni (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej lub radioterapii zmian niedocelowych)
   • Infuzja składnika krwi lub rekombinowanego produktu krwi ludzkiej, na przykład RBC, płytek krwi, rhGSF: w ciągu 2 tygodni
8. Otrzymali wcześniej terapię przeciwnowotworową ukierunkowaną na mutację IDH1.
9. Pacjenci przyjmujący substraty cytochromu CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym powinni zostać wykluczeni, chyba że przed włączeniem można ich zmienić na inne leki. Pacjenci przyjmujący leki wrażliwe na substraty CYP 2C8, 2C9 lub 3A4 mogą wymagać dostosowania dawkowania, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.
10. Pacjenci przyjmujący wrażliwe substraty transporterów P-gp i BCRP powinni zostać wykluczeni, chyba że przed włączeniem można ich zmienić na inne leki. Pacjenci przyjmujący wrażliwe substraty P-gp i BCRP mogą wymagać dostosowania dawkowania, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.
11. Znana nadwrażliwość na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego.
12. Zaawansowana arytmia stopnia ≥ 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, niekontrolowane migotanie przedsionków (dowolnego stopnia) i odstęp QTcF >470 ms u kobiet lub >450 ms u mężczyzn.
13. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
14. Choroba psychiczna lub objawy, które mogą zakłócać ciągły udział w badaniu.